プロポフォールとレミフェンタニルの混合使用

Cutting Corners: Is Mixing Remifentanil andPropofol a Bad Idea?

Anesthesia and Analgesia

プロポフォールとレミフェンタニルの混合使用についてのエディトリアル

海外ではそれなりに使用されているようです。

本誌『Anesthesia and Analgesia』において、Bennionらは単一シリンジ内でプロポフォールとレミフェンタニルの固定混合液を用いた全身静脈麻酔（TIVA）の経験について報告している¹。対象となった整形外科手術患者109例は若年（平均年齢39歳）で健康状態良好（84%がASA I–II）であった。問題は何も起きなかった。これで十分か？そうとは言い切れないかもしれない…

Bennionらは特別ではない。プロポフォールとオピオイド（通常はレミフェンタニル）を混合して輸液する麻酔科医が増加している。カナダのグループは最近、この手法が自院で20年間、15万人の小児患者に用いられてきたと報告した。2 この手法は英国の様々な病院でも広く日常的に行われていると報告されており、3 ある病院では「数千人」の小児患者に安全に使用されてきたようだ。4

混合が問題となる可能性

単一注射器内での2薬剤混合は決して新しい手法ではない。プロポフォールのケースでは、リドカイン添加による注射時の疼痛軽減は一般的な臨床慣行である。重要なのは、プロポフォールに物質を添加すると変化が生じることだ。油中水型エマルジョンであるプロポフォールは微小液滴から構成され、液滴表面の電荷（ゼータ電位）によって凝集が抑制されている。電解質を添加すると電荷キャリアが供給され、ゼータ電位の消失を招き、エマルションの安定性を損なう可能性がある。凝集により大きな液滴が生じ、エマルション表面に浮上（クリーム化）し、場合によっては遊離油（クラッキング）が形成され、毛細血管床閉塞のリスクが生じる。5

Gersondeらは、プロポフォールとレミフェンタニルの混合がエマルジョンの物理化学的特性に及ぼす影響を研究した。pH変化は1.0を超えず、液滴サイズは許容範囲内に留まった。最後に、測定されたゼータ電位は、最高濃度のレミフェンタニル混合物を除き、ほぼ変化しなかった。O’Connorらは混合物を含む注射器内でのプロポフォールとレミフェンタニルの不均一な分布を報告したが、これは小規模な研究であり予備的と見なされる可能性がある。⁷

エマルジョンの安定性は重要であるが、レミフェンタニルとプロポフォールの2薬剤についても考慮すべきである。Stewartらは1%プロポフォール中5および50μg/mLの混合液におけるレミフェンタニルの分解を調べ、それぞれ初回1時間での分解率が8.1%および2.6%であることを示した。8 他の2グループも同様の結果を得ており、レミフェンタニル濃度≥20μg/mLでは分解がほとんど認められず、より希釈された混合液では分解が大きかったが、いずれの場合も最初の1時間では10%未満であった。6,9 ベドックスらは、24時間保存した混合液においてプロポフォールとレミフェンタニルの両方の濃度が安定していることを報告している。10

混合のメカニズム

これまでに発表されたプロポフォール-レミフェンタニル混合液の安定性および物理化学的特性に関する研究では、レミフェンタニルはまず水または0.9% NaClに溶解され、その後プロポフォールと混合されていた。研究者らは、レミフェンタニル粉末がエマルジョン添加前に完全に溶解することを確実にするためにこの手順を採用したと推測される。これに対し、Bennionらはレミフェンタニルをプロポフォール中で直接混合した。この方法では、レミフェンタニルが脂質エマルジョンの水相に溶解する必要がある。この異なる再構成法は、薬物濃度およびエマルジョンの安定性に異なる影響を与える可能性がある。レミフェンタニル粉末をプロポフォール含有脂質エマルジョンと混合した場合の影響を明らかにするには、さらなる研究が必要である。

微生物学的な問題点

米国で販売されているプロポフォールの原薬（ディプリバン）およびジェネリック製剤には、いずれも添加されたエデト酸二ナトリウム（EDTA）（0.005%）が含まれている。この防腐添加剤は、米国施設においてプロポフォール投与後に多発した敗血症症例を受けて導入されたものである。このような患者被害を引き起こすには、技術面での三重の失敗が必要となる。第一に、プロポフォール自体が汚染されている必要がある（すなわち薬剤調製時の技術的欠陥）。第二に、汚染されたプロポフォールが、初期の細菌汚染源が増殖するのに十分な期間放置される必要がある（すなわち調製後直ちに使用すべきという指示を無視すること）。そして最後に、汚染された薬剤が患者に投与されなければならない。

興味深いことに、欧州や英国では、この汚染が各投与量に消毒剤を追加する十分な問題とは見なされたことがない。これは欧州の規制当局が関心を欠いているのか、FDAが過敏すぎるのか、あるいは米国の臨床医が3段階の過誤を実行する可能性が高いのかは不明である…

薬剤調合を検討する全ての麻酔科医は、薬剤混合時、特に脂質エマルジョン混合時には厳格な無菌操作を適用すべきである。

規制

米国の麻酔科医は日常診療においてかなりの自律性を享受している。個人が実際に行う処置は、最終的には個人の経験や地域の慣習・慣行によって決定される場合がある。同様に欧州や英国においても、薬剤を混合する者が法的製造者（製造物責任を負う）となるという規定は、この慣行を阻止していない。

臨床現場の現実を踏まえ、プロポフォールの原薬メーカーは慎重な試験を実施し、データシートに明確な助言を記載した。したがってプロポフォールのSPC（製品特性概要）には以下の記載がある：「プロポフォールは投与直前に防腐剤無添加リドカイン注射液と混合可能」（米国）、「プロポフォール1%はアルフェンタニル注射液と無菌操作で事前混合可能…調製後6時間以内に使用」（英国）。この時間制限に関する規定は、脂質滴のゼータ電位が乱れることでエマルジョンが不安定化する可能性はあるものの、前述の時間枠内では累積的な影響は重要ではないことを認識したものです。有益なことに、こうした慎重に表現された注意書きは、プロポフォールエマルジョンに他の薬剤を混合することが必ずしも不適切ではないことを明確にしています。

薬物動態学的考察

プロポフォールとレミフェンタニルの混合を検討する医療従事者は、両薬剤の著しく異なる薬物動態学的プロファイルを念頭に置くべきである。

混合液をボーラス投与した場合、血漿中ピーク濃度は混合液中の各薬剤の相対濃度によって決定される。その後の減少速度は各薬剤の薬物動態学によって規定される。クリアランスが大きいレミフェンタニルは、プロポフォールに比べボラス投与によるピークからの減少がはるかに速く、臨床効果の持続時間も短くなる。Bennionらはこの問題を、混合液を麻酔導入に用いないことで対処した。代わりに、レミフェンタニル-プロポフォール混合液の持続注入を開始する前に、プロポフォールとフェンタニルを別々に手動ボーラス投与した。

混合液の注入速度を増加または減少させると、血漿中および作用部位におけるレミフェンタニルの濃度はプロポフォールよりも速く変化するが、その薬物動態と蓄積性の欠如から、レミフェンタニル濃度は10～15分以内に安定化する。

最適な催眠作用/鎮痛作用のバランスは、臨床状況に応じて麻酔経過中に変化する。理想的には、麻酔科医は催眠薬と鎮痛薬の投与量を個別に調整できるべきである。混合液の持続注入ではこれは不可能であり、使用者は通常、Bennionらによって使用されたような「レミフェンタニル高濃度」の注入液を選択する。薬剤間の薬力学的相乗作用を考慮すると、健康な若年患者において、このような混合液は十分な麻酔深度と血行動態の安定性を提供し、麻酔からの迅速な覚醒をもたらすはずである。代償として、薬剤を個別に調整できない点と、レミフェンタニル高濃度ボーラス投与による重度の徐脈、さらには心停止のリスクが存在する。合併症を有する高齢患者におけるレミフェンタニル高濃度輸液の安全性は、今後の検証が必要である。

他グループの結果

近年、混合は一般的に実施され、便利で効率的、時間・材料・コストを節約し、環境への影響を低減するという理由で擁護されてきた。事例報告では合併症は稀とされている。²⁻⁴,¹¹ しかしながら、英国麻酔科学会および静脈麻酔学会の代表者で構成される英国作業部会は、混合を推奨しない安全な静脈麻酔実施ガイドラインを発表した。¹²

これを受けて、英国・アイルランド小児麻酔医協会の「TIVA InterestGroup」は、880人の小児を対象に混合型TIVAの安全性に関するサービス評価を実施した。³ 興味深いことに、レミフェンタニル濃度（5 µg/mL）が低い混合液を投与された患者群で合併症発生率が最も低い傾向が認められた。この研究者グループによるデータでは、生命を脅かす合併症を呈した患者は一人もいなかった。非重篤な合併症は4.6％の症例TIVA Interest Groupで発生したが、介入を必要とする重篤な予期せぬ合併症の発生率は1.7％であり、これは主に揮発性麻酔を受ける小児を対象とした大規模な欧州の観察研究で報告された全体発生率の半分以下であった。13 これらの合併症発生率は低いものの、はこの技術の正確性や関連する血行動態の安定性を定量化しなかった。

Bennionらは、混合麻酔薬の使用に習熟した麻酔科医であれば、麻酔深度と血行動態の安定性を許容範囲内で制御できることを示した。実際、その知見は麻酔精度に関する先行研究と良好に比較される。約400名の成人を対象とした1つの2施設共同研究では、麻酔科医に対し、血行動態の安定性維持、偶発的覚醒の回避、迅速な覚醒確保が求められた。プロポフォールとレミフェンタニルの別々の目標制御注入をBIS （Medtronic）モニターを用いて麻酔深度を評価しながら、プロポフォールとレミフェンタニルの目標制御注入を別々に実施したところ、対照群の患者の57％、追加情報（Smart Pilot Viewシステムによる）が利用可能な患者の63％においてのみ、BISを目標範囲40～60（目標PSI範囲30～50に相当）内に維持できた。14

次に何が起こるのか？

レミフェンタニル粉末をプロポフォールエマルジョンに直接溶解した場合の挙動は依然として不明である。レミフェンタニルは瞬時に溶解するのか、あるいは初期段階において粉末の塊が水相に懸濁した状態が続くのか？レミフェンタニルはエマルジョン全体に均一に分布するのか、またその所要時間は？脂肪滴の凝集やクリーム化・クラッキングは生じるのか？この混合方法はプロポフォールとレミフェンタニルの濃度安定性に影響を与えるのか？

薬剤混合を続けるなら、最も安全な手法を知る必要がある。既存の実験データは、一定の条件下ではプロポフォールとレミフェンタニルが安全に混合可能であることを示唆している——少なくとも一定期間においては。これらの観察結果は確認を要する。

世界中の麻酔科医は薬剤を混合しており、安全に実施でき、診療に有用な補助手段を加えていると確信している。報告されている混合の蔓延が、明らかな有害事象の蔓延を伴わない場合、懸念を止めるべきだろうか？小説『スクープ』の登場人物、サルター氏は恐ろしい上司に穏やかな異議を示すため、「ある程度までは、コッパー卿」と媚びた口調で言った。我々はソルターに同調し、慎重な対応を推奨する。

Bennionらによる本研究を称賛する。これは前進ではあるが、安全性を証明するにはさらなる研究が必要だ。彼らは109例の患者集団において、合併症なく安定した麻酔を報告している。しかし、サンプルサイズが小さいため、彼らが観察しなかった重篤な合併症の真の発生率が隠されている可能性がある。真の発生率の95%信頼区間には、各合併症が最大2.75%の症例で発生する可能性が含まれており¹⁵、この現実こそが規制当局が治験で多数の患者数を要求する理由である。レミフェンタニル-プロポフォール混合液の大規模臨床試験を求めるのは非現実的だ。とはいえ、既存データベースの遡及的解析や前向き観察研究は、追加的な実験室作業を伴えば実施可能だろう。とはいえ、臨床手法が有害でないことを実証しても、それが優れた手法となるわけではない。