リポソーム化ブピバカインと鎖骨上腕神経叢ブロック
2024年 10月 03日
リポソーム化ブピバカインと鎖骨上碗神経叢ブロックの研究に対するエディトリアル。疼痛研究の考え方として参考になります。
単回注射による末梢神経ブロックにブピバカインを単独で使用した場合、通常、術後の痛みの持続時間は、エピネフリン、クロニジン、ステロイドなどの未承認添加剤を添加した場合でも、ブピバカインの持続時間よりもかなり長くなります。リポソーム内のブピバカインHCl製剤(Exparel、Pacira BioSciences、米国)は、米国食品医薬品局(メリーランド州シルバースプリング)により、斜角筋間、内転筋管、腹横筋膜面、および膝窩-坐骨神経ブロックでの使用が承認されている。Pacira社は、リポソーム化ブピバカインの作用持続時間は48~72時間であると述べている。これは、通常のブピバカイン(通常24時間未満)の作用持続時間をはるかに上回る。しかし、リポソーム化ブピバカインが鎮痛作用をどの程度延長するかについては、依然として議論の余地がある。1~5 Anesthesiology誌に掲載されたChanらの研究は、この潜在的に画期的な局所麻酔薬について理解するのに役立つ。6
Chan et al. は、鎖骨上腕神経叢ブロックにより橈骨遠位端骨折の固定術を受けた80人の患者を評価した。患者は、塩酸ブピバカイン(0.5%溶液20ml)または (0.5%の10ml)とリポソーム化ブピバカイン(1.3%の10ml)の組み合わせ。6 主要評価項目は、術後48時間以内の安静時疼痛曲線下面積(AUC)の加重値であった。 著者らによって定義された加重AUCは、AUCをモニタリング期間で割ったもので、一般的に時間加重平均と呼ばれる。リポソーム化ブピバカインの追加により、標準的なブピバカインと比較して加重AUCが改善した:0.6対して1.4ポイント(P < 0.001)。この結果は、2つの根本的な疑問を提起する。1つ目は、加重AUCが痛みの時間的性質を適切に特徴づけているかどうかである。2つ目は、改善が臨床的に意味のあるものかどうかである。
疼痛AUCと治療期間
AUCは、経時的に変化する結果を特徴づけるために広く使用されている。 多くの場合、これは最良の単一の要約である。 例えば、低酸素症または低血圧の期間と程度を単一の値に圧縮するために、面積が一般的に使用されている。 しかし、経時的な結果を圧縮することによる欠点は、時間分解能が失われることである。この分解能は、リポソーム化ブピバカインが鎮痛作用の持続時間を延長するかどうかという根本的な臨床的疑問がある場合には、特に重要である可能性がある。リポソーム化ブピバカインは標準的なブピバカインの約100倍の価格であるため、薬物がどの程度長く作用するのかは非常に興味深い。
AUCの問題は、食品医薬品局(FDA)の承認につながった2つの重要なリポソーム化ブピバカインの臨床試験で示されている。5 各試験では、外反母趾手術または痔核手術を受ける患者を無作為に抽出し、手術部位にリポソーム化ブピバカインまたはプラセボを浸潤させた。両試験とも主要評価項目である48時間および72時間後のAUC疼痛スコアに統計的に有意な差が認められたと報告しており、これにより48時間から72時間の間は有益であるという主張につながった。5 その後、主要データセット(図1)を検証した結果、食品医薬品局は「2つの治療法(リポソーム化ブピバカインとプラセボ)は リポソーム製剤とプラセボ製剤は、最初の24時間においてのみ臨床的に有意に異なっていた」と結論づけた。5 その理由は、AUCは48時間後と72時間後においてプラセボと比較して有意に異なっていたものの、その差異のほとんどは最初の12時間から24時間で生じており、その間はブピバカイン製剤を投与しなくてもかなりの鎮痛効果が期待できる時間帯であったためである。この例は、AUCは時間経過に伴う累積効果の妥当な推定値であるものの、時間経過に伴って結果が方向的に変化する場合には、この測定値は誤解を招く可能性があり、したがって有効性の持続期間を適切に推定できないことを示しています。
Chan et al. は、日ごとの結果を提供している。リポソーム化ブピバカインの疼痛スコアは術後1日目に有意に低く(良好で)、安静時の平均値は0.5(95% CI、0.3~0.8)対して1.9(95% CI、1.3~2.5)ポイントであった(P < 0.001) 数値評価スケールで0.5(95% CI、0.3~0.8)ポイント対1.9(95% CI、1.3~2.5)ポイント(P < 0.001)6 さらに大きな差が術後1日目の動作時の痛みに認められ、平均値は2.7(95% CI、2.0~3.3)ポイント対して4.9(95% CI、4.2~5.6)ポイント(P < 0.001)であった。しかし、重要なのは、その後のどの日においても、安静時または動作時の疼痛スコアに有意差は認められなかったことである。また、レスキューオピオイドの使用は局所麻酔薬のアプローチが効果的でないことを覆い隠す可能性があるため、オピオイドの消費量にも差は認められなかった。術後2日目には、疼痛スコアに有意差は認められなくなった(多重比較補正後):安静時で0.9対1.3ポイント、動作時で2.8対3.7ポイント。したがって、Chan et al. による研究結果は、リポソーム化ブピバカインの長期にわたる有益性を示す弱い証拠となる。
統計的有意性対臨床的意味
ここで、2つ目の疑問が生じる。臨床的に意味のある差とはどのようなものだろうか?ここでは、統計的有意性(結果がどの程度正しい可能性が高いか)と、患者や臨床医にとってどの程度の差が合理的に重要であるか、という点を区別する。前者は計算可能だが、後者は治療費、潜在的な毒性、臨床判断など、患者の認識に加えて無数の要因に基づく。統計的有意性と臨床的有意性はどちらも重要である。なぜなら、統計的に有意な所見は些細な大きさである可能性があり(特に大規模データセットを用いた観察研究の場合)、統計的に有意でなくても臨床的に有意な所見である可能性があるからだ(限界のある試験の場合)。
臨床的に意味のある差異を決定するには、個々の患者を治療対象集団またはグループから区別する必要がある。個々の患者にとって重要な鎮痛効果の最小改善を推定する方法は、十分に説明されている(図2)。7 例えば、急性痛を訴える個々の患者にとって数値評価スケールにおける最小改善が意味を持つとみなされるのは、1.0~2.0ポイントであると考えられている。8–12 しかしながら、臨床試験では結果を患者のグループに集約するため、グループ間の差異が臨床的に意味を持つかどうかは、依然として十分に特徴づけられていない 。やや混乱を招くが、個々の患者にとって重要な最小の変化は、臨床試験におけるグループ間の差異の評価に外挿できない。14–17 詳細は他の文献を参照されたいが、7,13,14,18,19 一般的に、患者グループ間の最小の有意な鎮痛改善は、個々の患者よりも小さい。したがって、グループ間の差異を個々の患者の好みに基づく有意な閾値と比較した場合、価値のある薬物/介入が臨床的に重要でないとして不適切に却下される可能性がある。
例えば、0から10の数値評価スケールで2ポイントの減少が臨床的に意味があると考えられる状況を考えてみよう。12 治療を受けた患者の相当な割合が2ポイント以上の痛みの軽減を経験しているにもかかわらず、集団(グループ)全体の平均的な減少が2ポイント未満にとどまる状況は容易に想像できる( 集団(グループ)全体の平均減少値が2ポイント未満にとどまる状況は容易に想像できる(図3)。18 個々の患者にとって臨床的に重要とみなされる差異が、臨床試験におけるグループ間の差異の評価に外挿できない理由の例として、プラセボ効果、自然治癒、平均への回帰(図4)が挙げられる。14–17
Chan et al.が報告したグループ間の差異1.4~2.2は、被験者にとって有意な鎮痛改善を示しているのだろうか? 我々は、そう考える。なぜなら、(1) 急性疼痛を患う個々の患者にとって有意義な最小のNRS改善値は1.0~2.0ポイントと推定されているから8~12 であり、(2) 群平均間の臨床的に関連性のある差異は、個々の患者よりも小さい傾向にあるから13、14、18、20 であるからである。したがって、この結果は、 試験参加者の術後1日目の利益は臨床的に有意義であることが示唆される。13 この理論と一致する観察結果として、最初の24時間においてリポソーム化ブピバカインを投与された参加者のうち中等度または重度(NRS 4以上)の痛みを経験した参加者は28%であったのに対し、ブピバカインのみのグループでは68%であった。さらに、リポソーム化ブピバカインは、最初の48時間における総合的な鎮痛効果スコア(個々の日ではない)と関連していた。
追加の考察
術後1日目のリポソーム化ブピバカインによる鎮痛効果の改善は、患者自身がその違いを評価していることを示唆しているが、臨床的な重要性を総合的に判断するには、追加の要因を考慮する必要がある。例えば、膝関節置換術や股関節置換術後では、アセトアミノフェンはほとんど(あるいはまったく)有益性をもたらさないが21、22 それでも、アセトアミノフェンを除外する理由はほとんどないため、すべてのERAS(Enhanced Recovery After Surgery)プロトコルに含まれている。逆に、副作用や毒性リスクの高い鎮痛薬は、通常、その正当性が認められるためには、より大きな鎮痛効果が必要となる。これらの例は、疼痛スコアにおける群間差の臨床的有意性がそれのみでその差の全体的な臨床的重要性を決定することはできないことを示している。すなわち、忍容性、安全性、利便性、効果の持続性、費用、および代替法との比較を含む多数の追加要因を考慮する必要がある。18 幸いにも、入手可能な証拠は、通常のブピバカインとリポソーム化ブピバカインとの間には、これらの考慮事項のほとんどにおいてほとんど差がないことを示唆しており、1、23 費用が主な差別化要因となっている。臨床シナリオや財政上の優先事項(その他の問題も含む)が異なるため、さまざまな臨床医、管理者、支払者、研究者は、リポソーマルブピバカインを追加することの価値について異なる結論を導く可能性が高い。
結論
Chan et al.は、鎖骨上腕神経叢ブロック(これは現在、米国食品医薬品局の承認を受けていない使用法である)におけるリポソーム化ブピバカインを評価した。48時間の疼痛スコア加重AUC(時間加重平均)に基づき、彼らは「鎖骨上腕神経叢ブロックにリポソーム化ブピバカインを追加することで、橈骨遠位端骨折手術後の最初の48時間における安静時の術後痛が、標準的なブピバカイン単独と比較して軽減された」と結論づけている。日ごとの疼痛スコアの分析では、その効果は主に術後1日目に限定され、参加者に臨床的に有意な効果をもたらしたという、より微妙な結果が明らかになりなった。術後2日目には、その効果はかなり減少した。観察された効果がリポソーム化ブピバカインの追加費用を正当化するかどうかは、状況による。また、リポソーム化ブピバカインによる鎮痛効果の量と持続時間は状況によって異なり、おそらく他の神経ブロックや浸潤用途では異なるだろう。私たちは、さまざまな用途におけるリポソーム化ブピバカインと通常のブピバカインを比較する追加試験を期待している。