残存神経筋弛緩をゼロにする

ついでに投稿しておきます。少し編集しました。

筋弛緩薬の投与と拮抗や筋弛緩モニターの普及、ロクロニウムとスガマデクスにより容易になりました。また拮抗にネオスチグミンを使用する症例はほとんどなくなったと思います。このAnesthesia and Analgesiaの総説と同号の臨床研究はTOFレシオ0.4~0.9であればネオスチグミン、それより深い筋弛緩状態にはスガマデクスというプロトコールで残存筋弛緩の問題はなく、より経済的ではないかと指摘しています。

残存神経筋弛緩をゼロにする：精度が重要

過去10年間に作成された専門医の診療ガイドラインやコンセンサス・ステートメントでは、定量的神経筋モニタ（MMM）の使用が推奨されている。

スガマデックスの時代には、スガマデックスはこれほど効果的な拮抗薬なのに、なぜより複雑なモニターを使うのか、と麻酔科医は疑問に思うかもしれない。 高度なモニター技法は、学術的には興味深いが、多忙な臨床現場では厄介なものである。 このような懐疑的な見方は、普及の大きな障害となるかもしれない。

Anesthesia & Analgesia誌の本号で、Thilenらは、定量的NMMが、たとえスガマデクスがすぐに利用可能であっても、NMMの領域において実際に最善の方法であるかもしれないという新たな証拠を提示している。 個別化医療の人気が高まる中、彼らの研究は、NMB管理がいかに転帰を改善する精密薬物送達の模範となる態勢を整えているかを示している。 NMB拮抗薬は、その効果を直接測定できるという点でユニークである。 患者の併存疾患や他の薬物との相互作用によって、効果持続時間にかなりのばらつきがあるため、より正確なNMMは、望ましい薬効を達成したり、あるいは拮抗させたりするためのNMB投与精度を向上させるだけである。

プロトコルによる精度

Thilenら 、ネオスチグミンまたはスガマデクスによるNMB管理と拮抗のための2つのプロトコルを評価するために、2つの前向き単施設観察研究を行った。 一方のプロトコールは定性的なNMMによる拮抗を、もう一方は定量的なNMMによる桔抗を誘導するものである。

筋電図（EMG）ベースのNMM。 この結果は、NMMとスガマデクスに関する仮定を覆すものであり、定量的NMMの利用価値が確認された、

定性的NMMプロトコル

NMMの測定はすべて、大腿内転筋の動きの目視評価によって行われた。 このプロトコールでは、train-of-fourカウント（TOFc）が4の場合はネオスチグミン（Neo-Stigmine）を投与し、有意なフェードは認めず、より深いレベルの遮断にはスガマデクス（Sugammadex）を投与した。 いくつかの結果はとに注目に値する。

5人の患者（95％信頼区間、1.0％～7.0％）がNMBが残存した状態で麻酔後ケアユニット（PACU）を訪れた。 4人はネオスチグミンで、1人はスガマデクスで回復した。 治験責任医師が質問に答え、麻酔科医にプロトコールの使用を促したが、残存NMBは持続した。 さらに、何人かの患者は適切な拮抗がなされる前に抜管された。 どうしてだろうか？ 神経刺激装置はそれほど性能が悪いのだろうか？ これはおそらく、視覚的観察に基づいて十分な拮抗と浅い遮断または最小限の遮断を区別するという定性的NMMの限界によるものであろう。 臨床医は十分な拮抗を想定していたのかもしれない。 残存NMBは定性的NMMでは検出が難しく、検出されないこともある。

定量的NMMプロトコル

このプロトコールでは、TOFcを4とし、TOFcとTOFcのトレイン・オブ・フォー比が0.4~0.9であればネオスチグミンを、より深いレベルのブロックにはスガマデクスを使用した。

ここでもまた、注目すべき結果がある。

拮抗薬にかかわらず、NMBの残存はなかった。 すべての患者に拮抗薬が必要だったわけではない。 麻酔科医によっては、拮抗薬を控えるのは軽率すぎると感じるかもしれない。 定量的NMM、特に新しいEMGベースのモニターに対する不信感や、NMMが十分な拮抗を示していてもスガマデクスを投与することにほとんど意味がないという認識から、モニター出力を無視せざるを得ない場合もある。

ネオスチグミンで十分に回復した患者もいた。 スガマデクスが普及し、一部の施設ではネオスチグミンの使用を減らしたかもしれない。 定量的NMMプロトコルの中で、Thilenら は、ネオスチグミンがいかに効果的な拮抗薬であり、残存神経筋遮断の発生率がゼロであるかを示した。 著者らは、ロクロニウムを投与されたすべての患者にスガマデクスを投与する代わりに、適切な条件下でネオスチグミンを使用すると、大幅なコスト削減が可能であることを報告した。 この説得力のある結果は、適切なモニタリングによって、同じ質、すなわち残存神経筋遮断をゼロにし、コストを削減することによって、いかに価値を向上させることができるかを示している。

誤解を招く仮定

定量的NMMの優位性にもかかわらず、臨床医は日常診療への導入に遅れをとっている。 何十年もの間、麻酔科医は神経刺激装置やネオスチグミンをうまく使用し、信頼性が高く効果的であると考えてきた。 スガマデクスを用いれば定量的NMMは必要ないという見解には、いくつかの仮定と限界がある。

一つの仮定は、残存NMBの臨床的影響はまれであるということである。 大規模な多施設レトロ研究および前向き観察研究では、術後肺合併症に対する残存NMBの寄与が検討されており、この仮定には欠陥があることが示唆されている。 20人に1人の患者が術後肺合併症に罹患していることは、勤勉な麻酔科医にとって認めがたいことである。 残存NMBがこの高率の肺合併症の一因であることは、さらに受け入れがたいことであろう。 POPULAR（Post-anesthesia pulmonary compli-cations after use of muscle relaxants）"と題された前向き多施設共同研究で収集されたデータの再解析において、研究者らは、抜管前に定量的NMMを使用して十分な反転を確保することで、術後の肺合併症のリスクが減少することを立証した。

スガマデクスとネオスチグミンを比較した神経筋遮断および術後回復試験の結果 肺 多施設のレトロスペクティブな観察データに基づくSTRONGER試験とStill STRONGER試験の結果では、拮抗薬の選択により術後肺合併症の発生頻度はネオスチグミンの4.8％からスガマデックスの3.5％に低下した。 このデータのうち、脆弱な患者に焦点を当てたサブセット解析では、ネオスチグミン使用時の5.9％からスガマデクス使用時の2.6％に低下していた。 脆弱な患者とは、年齢が80歳以上、米国麻酔科学会（American Society of Anesthesiologist）の身体状態IIIまたはIV、手術時間が2時間以上の患者である。

すなわち、(i)定量的NMMは術後肺合併症のリスクを減少させること、(ii)脆弱な患者では、肺転帰不良は30人に1人の割合で残存筋弛緩と関連している可能性が高いこと、である。 有害転帰の有病率が正確なものであれば、多くの麻酔科医がこの転帰を呈する患者をケアしてきた可能性が高い。 もし本当にそうだとしたら、なぜ自分が担当した患者にこのような合併症があることを知らされなかったのだろうか？

もう一つの誤解を招きやすい仮定は、残存麻酔薬の悪影響は、麻酔薬の効果が消失する術直後の期間に限られると考えられていることであろう。 残存麻酔薬の影響が術後の肺合併症の一因となり、回復初期を超えるという考え方は、おそらく麻酔を提供する側には十分に認識されていないため、診療の変更を余儀なくされるのであろう。

選択された肺合併症は、麻酔薬投与が終了した後、長い時間を経て現れることがある。 一例として、無気肺は、酸素補給があっても発見されないが、最終的には術後数日経ってから肺炎を起こすことがある。 さらに、麻酔薬とNMB製剤との間の有害な相乗作用が、この問題の一因になっている可能性がある。 オピオイドを含む麻酔薬とNMB製剤の併用は、TOF比100%まで回復した後でも、低酸素に対する頸動脈の反応を相乗的に抑制する。 このような副作用は、麻酔技術とは関係なく、むしろ既存の患者の状態や手術手技の結果と認識されることがある。 麻酔科医がそれを知ることはないかもしれない。

もう一つの合併症は、患者が麻酔中の意識として、不十分な拮抗を知覚することである。 この現象は、全身麻酔中の偶発的意識を調査した英国のNational Audit Project #5で報告されている。 280万件の麻酔を分析したこの報告では、NMB薬が投与され、モニターされず、拮抗もされなかった場合、偶発的意識のリスクが増加していた。

術後の有害事象を麻酔手技、特にNMBの管理に結びつけ、十分な意味を持ってフィードバックするには、術後有害事象情報のパイプラインはおそらく未熟であろう。 おそらく定量的NMMは、不十分な反転が存在する場合に術後の肺合併症の有害性を医療者に警告する警告システムが利用できるようになるまで、完全に受け入れられることはないだろう。

もう一つの誤解を招きやすい仮定は、スガマデクスを投与することにデメリットはほとんどないということである。 スガマデクスがネオスチグミンよりも優れた反転薬であることはよく知られているが、NMMの手技が不十分な場合には、スガマデクスのほうがマスク効果が高いこともある。 スガマデックスは麻酔を小康状態にする可能性がある。

神経筋モニタリングの精度

医療提供者は誤った自信を持ち、適切なNMMに対する厳密さと警戒心を失ってしまう。 この点を強調するために、小竹らの研究 を考えてみよう。NMMがない状態でスガマデックスを逆投与した患者117人のコホートにおいて、彼らは5人（4％）の患者にNMBが残存していたと報告している。 これはThilenらによる所見を補完するものである。 71例中1例で、神経刺激装置によるスガマデックスの逆行後にNMBが残存していた。 明らかに、スガマデッ クスは残存NMBを予防するのに優れているが、NMBを根絶するわけではなく、定性的NMMは残存NMBを有するすべての患者を捕らえるのに有効ではない。

定量的NMMの限界

EMGベースの定量的NMM出力が、NMBの深さに関する臨床的評価と矛盾していると感じる臨床医もいる。 他の生理学的モニターと同様、EMMはアーチファクトや不適切な配置の影響を受けやすい。 このようなモニターは、誤解を招きやすい情報を提示する可能性があり、それを選別するには識別力が必 要となる。 出力に確信を持つには、その限界についての知識が必要である。 これらは主に、遮断を評価するために使用される筋肉と、遮断の浅いレベルを検出する神経筋接合部の低電圧信号を感知する能力の機能である。 顔面の眼輪筋や上唇小帯筋よりも、多裂筋や尺骨神経に支配される他の筋群のほうが正確である。 しかし、多裂筋が使用できない場合は、顔面筋を使用することが多い。 とはいえ、顔面筋は遮断の回復を過大評価するため、反転のガイドとして用いると、予期せぬNMBの残存につながる可能性がある。

他のデータでは中等度または浅い遮断が示唆されているのに、定量的な測定では深い遮断を示すことがある。 このような不一致は、麻酔科医がモニター出力に対する信頼を失うほど大きなものである。 神経筋接合部で検出される電圧信号が装置の検出限界以下であれば、モニターはNMBの深さを過大評価する。 深部遮断または深部遮断が予想よりずっと長く表示される。 信号強度が低いのは、電極の配置が悪いか、皮膚接触が不適切なためかもしれない。 信号の質の原因をトラブルシューティングすることで、信号検出が改善することが多い。 加えて、NMB薬投与前にベースライン評価を行うと、信号強度の解釈がより容易になる。 導入前に他のモニターを設置しながらNMMセンサーを設置するようワークフローを適応することで、この問題に対処できる。

次のステップ

Thilenらによって提唱された定量的NMMプロトコールは理解しやすいが、残存神経筋遮断の可能性をゼロにする能力を最大限に引き出すための第一歩は、次のようなものである。

NMMとスガマデクスとネオスチグミンの両方を、NMB薬を投与するすべての手術室で使用できるようにすることである。 スガマデクスの米国での特許が2026年に終了することを認識しておくことは重要である。 その頃には、より安価なジェネリック医薬品が市場に出てくるかもしれない。 定量的NMMが定着するためのもう一つの重要なステップは、NMMにまつわる誤解と、このモニター法における臨床医の熟練度を解決する教育キャンペーンを広く行うことである。 もう一つのステップは、残存NMBと術後の肺合併症との関係を確認する研究を通じて、科学的基盤をさらに強化することである。 まとめると、残存NMBに関連する不良転帰の頻度を下げるには、NMMの精度が重要である。