Where did Omicron come from?

新型コロナウィルス、オミクロン株の起源に関するNatureの総説。

これまでの変異株の系列とはかなり早い段階で枝分かれしている。

慢性的に感染した人の中で多様な変異が起こった？

ネズミに感染し、ネズミの中で変異しまた人に感染した？

南アフリカで最初に発見されてから2ヵ月余り、コロナウイルスSARS-CoV-2のオミクロン変異株は、これまでのどの変異株よりも速く世界中に拡散している。科学者たちは120カ国以上でこのウイルスを追跡しているが、「オミクロンはどこから来たのか」という重要な疑問は依然として残っている。

オミクロンとその前のバージョンをつなぐ透明な感染経路はない。その代わりに、この変異株は珍しい変異の数々を持っており、研究者の目の届かないところで完全に進化している。オミクロンは、アルファやデルタのような初期の変異株とは非常に異なっており、進化ウイルス学者によれば、その最もよく知られた遺伝的祖先はおそらく1年以上前、2020年半ば以降にさかのぼると推定されている（参考文献1）。南アフリカ、ケープタウン大学の計算生物学者であるダレン・マーティンは、「これはどこからともなく現れたのです」と言う。

オミクロンの起源に関する問題は、学術的に重要である以上に、重要である。カナダのサスカトゥーンにあるサスカチュワン大学ワクチン・感染症機構のウイルス学者であるアンジェラ・ラスムセンは、この感染力の強い変異株がどのような条件で発生したかを解明することは、科学者が新しい変異株が出現するリスクを理解し、それを最小限に抑えるための手段を示唆するのに役立つかもしれないと言う。「自分の頭で理解できないようなリスクを軽減するのは非常に難しいことです」と彼女は言う。

世界保健機関が最近設立した「新型病原体の起源に関する科学諮問グループ（SAGO）」が1月に会合を開き、オミクロンの起源を議論した。SAGOの議長を務める南アフリカ・プレトリア大学の医療ウイルス学者、マリエジエ・ベンター氏によれば、このグループは2月初旬に報告書を発表する予定である。

その報告書に先立って、科学者たちは3つの説を調査している。研究者たちは何百万ものSARS-CoV-2ゲノムを解読しているが、最終的にオミクロンにつながる一連の突然変異を見逃しただけかもしれない。あるいは、この変異株は長期的な感染の一部として、一人の人間の中で突然変異を起こしたのかもしれない。あるいは、マウスやラットなどの他の動物宿主の中で、目に見えない形で出現したのかもしれない。

スイスのバーゼル大学の計算生物学者であるリチャード・ネハーによれば、今のところ、研究者がどちらの考えを支持するかは、「原則的な議論というより、直感で決まることが多い」のだそうである。「南アフリカのヨハネスブルグにある国立伝染病研究所の医学者ジナル・ビマン氏は言う、「これらはすべて公平に扱われます。"誰もが自分の好きな仮説を持っています。"

最もクレイジーなゲノム

研究者の間では、オミクロンは最近登場したものだということで一致しています。2021年11月初旬に南アフリカとボツワナで初めて検出された（「オミクロン買収」参照）。その後、後方視的検査により、11月1日と3日にはイギリスで、11月2日には南アフリカ、ナイジェリア、米国で、それ以前のサンプルが検出された。配列決定された数百のゲノムの突然変異率と、12月までにウイルスが集団でどれだけ早く広がったかを分析すると、ウイルスの出現はその少し前、つまり昨年の9月末か10月初旬頃であったことがわかる2。アフリカ南部では、オミクロンはおそらくヨハネスブルグとプレトリアの間にあるハウテン州の密集した都市部から、他の州や近隣のボツワナへと広がっていったと思われる。

ダーバンにあるクワズール・ナタール大学とステレンボッシュ大学の疫学対応・革新センターのバイオインフォマティシャンであるトゥリオ・デ・オリベイラ氏は、オミクロンを含むウイルスの変異体を追跡する南アフリカの取り組みを主導しています、と言います。

オミクロンで目立つのは、その変異の多さだ。マーティンは、デ・オリベイラから電話を受けたときにこのことを知った。彼は、これまで見た中で最もクレイジーなSARS-CoV-2ゲノムを見るようにと頼んだのだ。

この変異体は、中国の武漢で分離されたオリジナルのSARS-CoV-2ウイルスと比較すると、50以上の変異がある（go.nature.com/32utxvaを参照）。このうち30個は、コロナウイルスが細胞に付着して融合するために使用するスパイクタンパク質1中のアミノ酸が変化したものである。これまでのコロナウイルスの変異型では、このようなスパイクの変異は10個以下であった。とNeherは言う（「Most mutated」参照）。

研究者たちは、これらの変異の多くを以前から目にしていた。そのうちのいくつかは、宿主細胞を飾り、SARS-CoV-2のドッキングポイントとなるACE2レセプタータンパク質への結合能力をウイルスに与えたり、身体の免疫システムを回避するのに役立つことが以前から知られていた。オミクロンは、これまで知られていた変異体よりも強力にACE2を捕捉することができます3。また、ワクチン接種を受けた人や初期の変異株に感染した人が作る、ウイルスをブロックする「中和」抗体4 を回避する能力も優れている。スパイクタンパク質のその他の変更により、オミクロンは細胞内に侵入する方法が変化したようだ。細胞膜と直接融合する能力が低下し、代わりにエンドソーム（脂質に囲まれた泡）に取り込まれた後に侵入する傾向があるようである3。

しかし、オミクロンの変異のうち十数個は極めて稀である。あるものはこれまで全く見られなかったし、あるものは出現してもすぐに消えてしまった。おそらく、それがウイルスに不利に働いたためであろう1。

オミクロンのもう一つの不思議な特徴は、ゲノムの観点から見ると、3つの異なる亜系（BA.1、BA.2、BA.3と呼ばれる）から成り、すべてがほぼ同時に出現したように見え、そのうち2つは世界的に広まっていることである。つまり、オミクロンは科学者が気付く前に多様化する時間があったということだ。カリフォルニア大学サンディエゴ校の分子疫学者ジョエル・ワートハイムは、オミクロンの起源に関するいかなる理論も、突然変異の数だけでなく、この特徴を考慮に入れなければならない、と指摘する。

静かな広がり

研究者たちは、懸念される過去の変異株の出現を、単純な漸進的進化の過程によって説明した。SARS-CoV-2が複製され、人から人へ感染する過程で、そのRNA配列にランダムな変化が生じ、そのうちのいくつかが持続的に変化するのである。科学者たちの観察によると、ある系統のウイルスでは、1ヶ月に1〜2個の1文字の突然変異が一般的なウイルスとして流通している。コロナウイルスのゲノムの塊がシャッフルされて再結合することもあり得る、とカリフォルニア州ラホーヤのスクリップス研究所の感染症研究者クリスティアン・アンダーセンは付け加える。というのは、突然変異は特定の環境条件下でウイルスが増殖する能力を高めるため、定着する可能性が高いからである、と彼は言う。

科学者の中には、2020年半ばからオミクロンのように多くの変化を蓄積するには、人から人への拡散は適さないだろうと考える者もいる。「これほど多くの突然変異が出現し、それが選択されるには、1年半というのは本当に短い期間のように思われます」とラスムッセンは言う。

しかし、ビーマンは、十分な時間が経過していると主張する。彼女は、突然変異のプロセスは、ゲノム配列が限られている世界の地域で、おそらく症状がないために通常検査を受けない人々の間で、目に見えない形で起こった可能性があると考えています。この数ヶ月のある時点で、オミクロンを爆発的に増やすようなことが起こったのです。おそらく、他の変異株（デルタなど）はワクチン接種や過去の感染で蓄積された免疫によって徐々に進行が妨げられたのに対し、オミクロンはこの障壁を回避することができたのでしょう、と彼女は言います。

研究者たちは、約750万個のSARS-CoV-2の配列をGISAIDゲノムデータベースに提出しているが、世界中のCOVID-19感染者から得られた数億個のウイルスゲノムの配列はまだ決定されていない。南アフリカには約28,000のゲノムがありますが、配列決定されたのは既知のCOVID-19症例の1%未満で、タンザニアからジンバブエ、モザンビークまでの近隣諸国の多くは、GISAIDに提出した配列は1,000以下です（「消えたゲノム」参照）。

マーティンは、観察されない進化の可能性をよりよく理解するために、これらの国々のSARS-CoV-2ゲノムの配列を決定する必要があると言う。オミクロンの3つの亜系がそれぞれ別々に、配列決定能力の限られた地域から南アフリカに到着した可能性もあるという。

しかし、オミクロンが人から人への感染によって人知れず進化したというシナリオは、「極めてあり得ない」とデ・オリベイラ氏は言う。オミクロンの進化の中間段階は、配列決定の少ない国から多い国へと移動する人々のウイルスゲノムから拾われるはずである。

ペンシルバニア州フィラデルフィアにあるテンプル大学の計算進化生物学者セルゲイ・ポンドは言う、「これは19世紀のように、6ヶ月かけて地点から地点へヨットで移動する時代ではありません」。

また、オミクロンの突然変異の中にはこれまで見られなかったものもあるので、この変異体は人から人への伝達の連鎖を伴わない環境で進化した可能性があると、アンダーセンは付け加えている。オミクロンの変異の中には、重症急性呼吸器症候群（SARS）の原因となるウイルスを含む、より広い範囲のサルベドウイルス群でも見られないものがあるのだ。例えば、既知のサルベックウイルスのゲノム上のある部位はセリンアミノ酸をコードしているが、オミクロンの突然変異はその位置にリジンを持つことを意味し1、その領域の生化学的性質が変化しているとアンデルセンは言う。

しかし、ワシントン州シアトルにあるフレッド・ハッチンソン癌研究センターのウイルス進化遺伝学者であるジェシー・ブルームは、SARS-CoV-2はまだ人での可能性をすべて追求していない、と言う。"このウイルスはまだ進化空間の中で拡大しているのです"。

慢性感染症

進化のスピードが速いもう一つのインキュベーターは、慢性的な感染症にかかった人である。そこでは、ウイルスは数週間から数ヶ月にわたって増殖し、体の免疫システムをかわすためにさまざまなタイプの突然変異を起こすことができるのである。ポンドは、この仮説がオミクロン出現のもっともな仮説であると考えている。

このような慢性感染は、SARS-CoV-2を容易に駆除できない免疫系が低下した人々で観察されている。例えば、2020年12月の症例報告では、45歳の男性が持続的な感染症に罹患していることが報告されている5。SARS-CoV-2は宿主の中で約5カ月間、スパイクタンパク質に12個近いアミノ酸の変化を蓄積しました。研究者の中には、オミクロンのように加速度的に変化を蓄積しているように見えることから、アルファが慢性感染者の体内に出現したと考える者もいる（go.nature.com/3yj6kmhを参照のこと）。

ストックホルムのカロリンスカ研究所の学際的ウイルス学者であるベン・マレルは、「ウイルスは変化しなければ定着しません」と述べています。オミクロンの変異の多くが集中している受容体結合ドメインは、抗体のターゲットになりやすく、おそらく長期間の感染で変化を迫られることになるのでしょう」。

しかし、これまで研究された慢性感染者のウイルスの中には、オミクロンで観察されたような規模の変異を持つものはなかった。このような突然変異を起こすには、長期間にわたってウイルスを大量に複製する必要があり、その結果、その人物は非常に具合が悪くなるとラスムッセンは言う。「たった一人のために多くの突然変異が起こったように思えます。

さらに複雑なのは、オミクロンの特性は、突然変異の組み合わせが一緒に作用していることに起因している可能性があることです。例えば、オミクロンに見られる2つの変異（N501YとQ498R）は、細胞実験によると、ACE2タンパク質との結合能力を約20倍も高めることがわかった6。マーティン博士らの予備調査では、オミクロンの12個の変異は3つのクラスターを形成しており、それぞれが協調して1個の変異の悪影響を補っているようだ1。

もしこれが事実なら、ウイルスが変異の組み合わせによる効果を調べるには、人の体内で十分に増殖する必要があるということになる。これは、起こりうる変異の空間を一つずつサンプリングするよりも時間がかかるだろう。

一つの可能性として、複数の慢性感染者が関与している、あるいは、オミクロンの祖先が長期間の感染者から生まれ、検出される前に一般集団の中でしばらく過ごしたということが考えられます。ラスムッセンは言う、「未解決の問題がたくさんあります」。

というのは、オミクロンが出現するきっかけとなった特定の人物や集団を、研究者が幸運にも発見する必要があるからである。それでも、SARS-CoV-2の慢性感染における進化をより包括的に研究することは、可能性の幅を広げるのに役立つだろう、とNeherは言う。

マウスまたはラット

オミクロンは人体には全く出現していないかもしれない。SARS-CoV-2は、野生のヒョウ、動物園のハイエナやカバ、ペットのフェレットやハムスターに感染する、乱暴なウイルスである。ヨーロッパ中のミンクの養殖場に大混乱を引き起こし、北米中のオジロジカの個体群に侵入した。オミクロンは、より多くの動物に感染する可能性がある。細胞ベースの研究では、初期の変異型とは異なり、オミクロンのスパイクタンパク質は七面鳥、鶏、マウスのACE2タンパク質に結合できることが判明している3,7。

ある研究では、N501YとQ498Rの変異の組み合わせによって、変異体がラットのACE2にしっかりと結合できることがわかった（文献6）。また、ルイジアナ州ニューオリンズにあるチューレーン大学のウイルス学者ロバート・ギャリーは、実験室でネズミに適応したSARS-CoV-2ウイルスに、オミクロンの他のいくつかの変異が見られると指摘している。

オミクロンのゲノムで観察された一塩基置換のタイプも、コロナウイルスがマウスで進化する際に典型的に観察されるものを反映しているようで、人に適応したコロナウイルスで観察されるスイッチとはあまり一致しないことが、オミクロンの45の変異についての研究で明らかにされている8。この研究では、ヒトを宿主とするRNAウイルスでは、GからUへの置換がCからAへのスイッチよりも高い確率で起こる傾向があるが、オミクロンはこのパターンを示さないことが指摘されている。

つまり、SARS-CoV-2が変異を獲得してネズミに感染し、汚染された下水を通して病気の人からネズミに感染し、ネズミの集団の中で拡散してオミクロンに進化した可能性がある。その後、感染したラットが人と接触し、オミクロンの出現を促した可能性がある。この説によれば、オミクロンの3つの亜系は十分に区別されるので、それぞれが動物から人への別々のジャンプを意味することになる。

マーチン博士によれば、この『逆人獣共通感染症』説は説得力があるとのことである。ウイルスを動物の宿主に感染させやすくするような変化は、必ずしも人間に感染させる能力に影響を与えない、とマーチン氏は言う。

アンデルセンによれば、オミクロンの突然変異の中には、これまで人にはほとんど見られなかったものがあるので、動物がリザーバーになっている可能性もあるとのことである。

暗闇の中で

しかし、動物から人にウイルスが移るのは1回でも稀なことで、ましてや3回も起こることはないと言う人もいます。一方、ウイルスは人の間をすり抜ける機会がたくさんあった。オミクロンの突然変異のいくつかはげっ歯類で確認されているが、だからといって人間でも起こらないとは限らないし、単に見過ごされてきただけだとも言える。

マレルはまた、SARS-CoV-2が初めて人に感染した後、すぐに加速度的に進化したわけではないことを指摘している。ミンクやシカに広がったときにも変化はあったが、オミクロンが蓄積したほどの突然変異はなかった、と英国グラスゴー大学の進化ウイルス学者であるスピロス・リトラスは言う。つまり、オミクロンの前身が野生で新しい住処を見つけた後、急激な淘汰を受けたであろうことを示唆するには証拠が不十分であるということである。

この説を確認するためには、研究者はオミクロンの近縁種を別の動物で見つける必要があるが、彼らはそれを探していない。「恐ろしいほど無視されてきたことだ」とマーティンは言う。パンデミックが始まって以来、研究者が他の動物から分離したSARS-CoV-2ゲノムの配列は2,000個に満たないが、そのほとんどがミンク、ネコ、シカから分離したものである。

オミクロンが出現した今、人の中でどのように進化するかは、その起源についてのより詳細な手がかりを与えてくれるだろう。例えば、宿主である動物が変わったり、慢性的な感染症にかかった人に適応するために、後から突然変異が起こるかもしれないのである。しかし、あまり変化しない可能性もあり、研究者は暗中模索を強いられることになる。

ブルームによれば、オミクロンの出現に対する答えは、おそらくこの3つのシナリオのいずれか、あるいは組み合わせになるとのことである。しかし、ブルームによれば、研究者はオミクロンを出現させたプロセスの説明にはほど遠く、ましてや次の亜種がどのようなものかを予測することはできない。

そして、多くの科学者は、オミクロンがどこから来たのかを知ることはできないかもしれないと言う。「オミクロンは、SARS-CoV-2のようなウイルスの進化を形成しているプロセスを理解する能力について、謙虚に考える必要があることを如実に示しています」とブルーム氏は言う。