高齢者の手術麻酔とせん妄
2021年 12月 23日
せん妄は、術後によく見られる深刻な合併症で、脳が正常な覚醒、注意、組織的思考を維持できなくなる急性かつ不安定な状態として現れる。術後せん妄は、手術からの回復の遅れや持続的な神経認知障害、その他の有害な転帰と関連している。全身麻酔薬や鎮静剤が術後せん妄やその他の神経認知障害に関与しているという懸念は、長年にわたってもたれてきた。鎮静剤・催眠剤の神経毒性に関する結論は、主に動物における全身麻酔後の神経病理、神経認知障害、行動変化を示す基礎科学的研究および手術を受ける麻酔下の患者の観察研究から得られている。しかし、これらの研究の因果関係は、同じ手術を受ける患者が、全身麻酔または鎮静・催眠剤を投与しない局所麻酔法を受ける無作為臨床試験の方法によって検討することが最も適切であると考えられる。
今回、Liら4名は、股関節骨折手術を受ける高齢者（年齢中央値77歳）において、術後せん妄に対する局所麻酔と全身麻酔の効果を評価した無作為化臨床試験（RAGA無作為化試験）の結果を発表している。研究者らは、65歳以上の患者950人を、全身麻酔（吸入または静脈内薬剤使用）または覚醒下局所麻酔（脊椎、硬膜外、複合法）を鎮静剤なしで受ける群に無作為に割り付けた。9つの大学病院において、外傷性股関節骨折の外科的手術を受けた患者を本研究の対象とした。主要評価項目は、術後1週間の錯乱評価法によって検出されたせん妄であった。
術後せん妄を呈した患者の割合は，全身麻酔群で 5.1%（470 例中 24 例），局所麻酔群で 6.2%（471 例中 29 例）であった（差は 1.1%［95% CI，-1.7%～3.8%］） ．また，術後1週目にせん妄症状（症候性せん妄＋亜症候性せん妄）を呈した患者の割合にも群間で有意差はなかった（全身麻酔群8.7％［470人中41人］，局所麻酔群8.9％［472人中42人］）。これらの結果は、鎮静剤-催眠剤の回避は術後せん妄を予防しないという結論と一致する。重要なことは、せん妄に関連するさまざまな副次的転帰が裏付けとなったことである：術後有害事象の総数、入院期間、30日死亡率は、2群間で有意差はなかった。
この研究結果の解釈には、いくつかの重要な注意点がある。第一に、高齢者の術後を評価した他の試験と比較して、せん妄を有する患者の割合が非常に低く、一部の患者ではせん妄が見逃されていた可能性があることが示唆された。第二に、術後せん妄のあった患者の15％（53人中8人）は、すでに術前せん妄を有しており、潜在的に試験から除外されるべきであったことである。第三に、無作為化された患者の大部分（約63％）は単一の医療センターからであり、このことは所見の一般化可能性を疑問視させるものである。第四に、すべての患者が中国で登録され、結果は他の集団に適用されない可能性がある。
LiらがRAGA試験から報告したこれらのデータは、全身麻酔薬が術後せん妄および長期的な神経認知の有害な転帰の病因に因果関係があるという一般的な説を覆すものである。しかし、この試験の結論は、次のような証拠を示した最近の研究と一致している。(1）全身麻酔と比較して、高齢者における局所麻酔は術後せん妄の発生率を低下させない、（2）健康な人間の脳は深い麻酔に対しても回復力がある、（3）手術中の全身麻酔薬の濃度を下げてもせん妄は予防できない、（4）冠動脈バイパス移植術の全身麻酔では、鎮静剤を最小限または全く使わずに経皮的冠動脈インターベンションと変わらない認知機能の転帰になる。
最近報告されたREGAIN試験（Regional vs General Anesthesia for Promoting Independence after Hip Fracture）は、股関節骨折の手術に一般的な2つの麻酔法のうちどちらを用いるかは患者中心のアウトカムに重要か、という実際的な問いに答えるものである。股関節骨折の手術を受けた患者1600人（平均年齢78歳）を対象としたこの臨床試験では、主要複合アウトカム（60日後の死亡または自立歩行不能）に関して、全身麻酔と比較して脊椎麻酔の間に有意差はなく、18.0％に発生した。 また、術後せん妄の発生率も、脊髄くも膜下麻酔群20.5%に対して全身麻酔群19.7%と、有意な差は認められなかった。重要なことは、両手技とも麻酔薬や鎮静剤の使用はあったが、局所麻酔群の方がはるかに少なかったということである。したがって、REGAIN試験は、術後せん妄の発生率を減少させるためには、すべての鎮静剤を完全に避ける必要があるという可能性を否定するものではない。
RAGA試験はREGAIN試験で得られた知見をもとに、局所麻酔薬群の鎮静を徹底的に避けることで、麻酔薬の作用に関する重要な科学的知見を提供するものである。外科手術の際に比較的短時間の投与で生じる麻酔薬や鎮静剤による脳内ネットワークの混乱は、明らかに一過性であり、術後せん妄を引き起こすことはない。
ReCCognition (Reconstructing Consciousness and Cognition)試験のために健常人6を対象に行われた研究は、RAGA試験のこの結論と一致している。60人の健常者を対象としたこの多施設共同実験では、30人がプロポフォール導入後、深いイソフルラン麻酔を3時間（ただし手術なし）受け、その後3時間の認知テストと3日間の睡眠覚醒活動の評価に無作為に割り付けられた。麻酔から覚めてから3時間以内に、麻酔をかけた参加者は、麻酔をかけない参加者とほぼ同じ精度と速度で認知テストを行うことができた。さらに、深部麻酔を受けた被験者の睡眠覚醒パターンは、その後の3日間、麻酔を受けなかった被験者とほとんど区別がつかず、脳ネットワークに遅延的な障害が生じなかったことが示唆された。
RAGA試験では、全身麻酔はせん妄の原因とはならないことが示唆されているが、おそらく過度に深い麻酔は有害であろう。この推測は、治療法以上の麻酔のバイオマーカーである脳波抑制の持続時間が術後せん妄の予測因子であることを示した観察研究から導かれる。したがって、手術中の麻酔深度を浅くすれば、術後せん妄の発生率が低下するというのは当然の成り行きであろう。ENGAGES試験（Electroencephalography Guidance of Anesthesia to Alleviate Geriatric Syndromes）では、60歳以上の患者1232人を、脳波誘導麻酔群または通常治療に無作為に割り付けた。麻酔管理の目標は達成されたが、それに伴うせん妄の発生率の低下は見られなかった。しかし、より深い全身麻酔の期間がせん妄を引き起こすかどうかはまだ不明であり、この疑問に関する無作為化試験でも不一致の結果が報告されている。
RAGA試験では、1年後の神経認知機能の評価は予定されているものの、中・長期的な認知機能のアウトカムについては言及していない。これは、全身麻酔による手術を受けた患者が長期的に神経認知障害を経験するという有力な研究が報告されているため、考慮すべき重要な点である。しかし一般に、これらの研究では、全身麻酔を受けなかった適切にマッチさせた対照者との比較は含まれていない。この問題を解決するために、最近のレトロスペクティブな研究では、回帰モデリングと治療の逆確率の重み付けを用いて、全身麻酔を必要とする冠動脈バイパス術を受けた65歳以上の成人665人の認知機能を、大手術と全身麻酔を回避する冠動脈再灌流療法である経皮的冠動脈インターベンションを受けた患者1015人の結果と比較している。記憶力の低下や認知症の発生は共通していたが、神経認知の転帰には群間で有意差はなかった。したがって、全身麻酔薬が高齢者における長期的な神経認知障害を引き起こす一連の事象を引き起こすと推測するのは誤りであり、より信頼できる要因は、心血管疾患などの基礎的な併存疾患である可能性が高い。この結論は、冠動脈バイパス術または経皮的冠動脈インターベンション後の神経認知の結果に有意差がないことを示した小規模無作為化試験の知見を補強するものである。RAGA試験は、1年間の評価が完了すれば、術後の神経認知障害に対する全身麻酔および鎮静剤の役割についてさらに貴重なデータを提供することになる。
拡大するエビデンスは、全身麻酔による手術は集団レベルでは持続的な神経認知障害に関与しないことを示唆しているが、特定の脆弱性を持つ個人または患者サブグループがまだ存在する可能性がある。本号で報告されたRAGA試験は、患者および臨床医が、股関節骨折の修復術およびおそらく他の侵襲的な処置において、術後早期のせん妄のリスクを増大させることなく全身麻酔または鎮静剤を合理的に選択できるという安心感を与えることによって、この共通の臨床問題に重要な証拠を加えることになった。
