Anesthesia in Childhood and Neurodevelopmental Outcome

Anesthesia in Childhood and Neurodevelopmental Outcome: The Ongoing Hunt for a Phenome

幼児期の麻酔曝露が長期的な神経発達障害を引き起こすかどうかという疑問は、注目を集め続けている。幼児期の手術や麻酔が全体的な神経発達障害と関連していないことは、ヒトではすでに十分な証拠がある。しかし、研究者たちは、傷害のいわゆる「フェノム」を特定するために、特定の神経発達領域で特定の欠損が生じるかどうかを明らかにしようとし続けている。本号では、Walkdenらが大規模な出生コホートから抽出したデータを紹介し、4歳前の麻酔や手術への曝露と、7歳から16歳までの神経発達の転帰との関係を探っている。出生コホートは世界で最も完全なものの一つであり、健康と発達の他の環境的および遺伝的決定要因に関する豊富なデータを生み出してきた。出生コホートには、多くの場合、複数の神経発達領域における完全な縦断的転帰データが含まれており、幼児期およびその後の発達における手術と麻酔との間の関連性を定義する上で支援するための明白な資源となっている。実際、以前の研究者は、西オーストラリア妊娠コホート（Raine）研究でも同様にこのような関連性を調べています。Raineコホート研究には、1989年から1992年の間に2,900人の妊婦が含まれており、ALSPACコホートと同様に、子供たちは10代まで詳細な神経発達検査を受けています。Raine Cohortの麻酔曝露サブスタディでは、言語、認知機能、運動技能、行動の各分野の神経発達スコアを、10歳時点で11の異なるスコアで調査した。彼らは他の7つのスコアには関連性を示す証拠はなく、3つの行動スコアと運動スコアに関連性を示す証拠はなかった。ALSPAC麻酔曝露サブスタディはRaine麻酔曝露サブスタディに比べて規模が大きく、より詳細な試験が行われた。ALSPAC麻酔暴露サブスタディでは、運動、認知、言語、教育、社会、行動の各分野における46の異なるスコアにおける神経発達アウトカムの結果が報告されている。この研究では、全身麻酔と手術が、一般的な認知能力、注意力、社会認知機能、ワーキングメモリ、読解・綴り能力、音韻認識、言語理解・表現、行動困難、英語・数学・理科能力の全国的な評価の欠損と関連していることは認められなかった。しかし、手術や麻酔への曝露とダイナミックバランスのスコア、手先の器用さのパフォーマンス、社会的コミュニケーションのスコアとの間に関連性があった。統計的に有意な関連性という点では、ALSPACとRaineの麻酔曝露サブスタディは不一致な結果をもたらしている。このような転帰間の一致の欠如は、手術や麻酔後の神経発達の転帰を調査する大規模な研究の多くに見られる特徴である。 小児麻酔と神経発達評価（Pediatric Anesthesia and Neuro Development Assessment: PANDA）コホート研究、メイヨー麻酔安全性試験（MASK）コホート研究、一般麻酔脊髄試験（General Anesthesia Spinal: GAS）は、神経発達の詳細なプロスペクティブ検査を行った大規模研究のうちの3つですが、いずれの研究でも同じ神経発達領域で統計学的に有意な関連性は認められませんでした。ある研究では1つのアウトカム領域で関連性の証拠があり、別の研究では関連性がないというヒトの研究が着実に増加していることをどのように解釈すればよいのだろうか？ 一つの説明としては、各研究における「陽性の所見」は偽物であり、単にタイプ1エラーによるものであるということが考えられる。これらの研究では複数のアウトカムがあることが多いため、タイプ１エラーのリスクが高まる。しかし、これはALSPACとRaineの麻酔曝露サブスタディ分析で行われた複数回の検査の補正によって部分的に緩和されている。研究間の格差のもう一つの説明は、仮説検定の組み立て方にあるかもしれない。仮説を検定するためには、帰無仮説を棄却するか、統計的に有意な証拠があるかないかの二分法の決定を行うために、任意のP値を選択する必要がある。このようなP値に対する0.05の選択は恣意的であり、多重性を考慮するための0.05のしきい値への調整も本質的に恣意的である。この二分法により、特定の研究が試験した各領域で関連性の証拠を見つけたかどうかを結論づけることができる。似たような集団のサンプルは必然的にその特性が異なるため、結論が単に二分法の閾値に基づいている場合、似たような集団での結果は異なる結論を出すことが予想される。この問題は、各研究における効果の推定値の精度や信頼性を高めるために大規模なサンプルを持つことで部分的に克服されている。残念ながら、複数のアウトカムを調整しなければならないため、精度が著しく低下し、大規模な研究であっても決定的な結果を出す能力には限界がある。より多くの研究が行われるようになればなるほど、研究間の転帰を比較する能力が高まり、神経発達の各領域における関連性の証拠の推定の全体的な精度が向上する。このような理由から、これらのやや類似した神経発達アウトカムの研究はすべて価値があり、慎重に実施された場合には公開されるべきである。純粋に統計学的な観点からは、単一の研究はどの領域においても決定的なものではなく、むしろ、これらの研究はすべて累積的なエビデンスに貢献していると考えるべきである。もちろん、慎重に実施されたシステマティックレビューやメタアナリシスが、研究の全体的な質によっては、個々の研究と比較して、より強力なエビデンスレベルを提供することがあるのは、このためである。この分野のシステマティックレビューは、本質的に、また、研究間の不均一性のために有意に限定されている。 研究では、異なる神経発達検査を使用し、異なる年齢の子どもを評価している。これは生物学的にはもっともらしい。脳の発達段階での脳損傷に対する反応は、損傷の時期、性質、場所、遺伝的要因、環境的要因に依存する。したがって、麻酔や手術の影響を表す「フェノーム」が出てこないのも不思議ではない。コホート研究の中で再現可能な「表現型」が出現したとしたらどうだろうか？それだけで実践を変えるのに十分な証拠になるだろうか？いいえ、そうではないだろう。ALSPACの麻酔暴露サブスタディを含むすべての観察研究において、交絡因子は依然として最も重要な制限である。麻酔暴露と神経発達の転帰との関連に関しては、多くの既知の、そしておそらく多くの未知の交絡因子がある。これには、ベースラインの併存疾患の可能性、手術の適応、神経発達に影響を与える可能性のある他のすべての周術期要因が含まれます。サンプルサイズを大きくしても、交絡因子は研究の規模に応じて大きくなるため、交絡因子のリスクを取り除くことはできない。統計的調整と慎重なマッチングは交絡因子の影響を軽減することはできるが、交絡因子を排除することはできない。重要なことは、交絡因子は研究間の関連性の一致を説明することもできるということである。同じ交絡因子が、同じような研究でも同じ影響を与えることがある。仮に「表現型」が出現したとしても、それが手術や麻酔が実際に脳損傷を引き起こす可能性に大きな影響を与えるかどうかは不明である。交絡因子を減らすには無作為化試験が最適であるが、この特定の問題に対処するには、設計して実施することが論理的に非常に困難である。現在までのところ、General Anesthesia Spinal trialは、乳幼児期の麻酔曝露が長期的な神経発達転帰に与える影響を評価するために特別に設計された唯一の試験である。最後に、麻酔や手術と神経発達の転帰との関連性は、実験動物で観察された神経毒性データと関連しなければならないと思われがちであるが、これは間違っている。麻酔神経毒性研究のトランスレーショナルパラドックスを考えると、これは潜在的に欠陥のある考えであり、初期の実験室での観察（臨床的な現象ではなく）が臨床研究の原動力となると考えられている。実験室での研究は、フェノームを発見する可能性のある場所を「導く」という点では、特に有用ではない。麻酔や手術が神経発達の不良な転帰と関連しているというヒトの研究で「傷害の表現型」が現れたとしても、脳灌流、生理的ストレス、炎症、栄養や代謝の変化、痛み、心理的要因など、神経発達の転帰に影響を及ぼす可能性のある周術期ケアの領域が多く存在するため、それが実験室の神経毒性データと関連しているとは断定できない。これらのほとんどは、実験室や前臨床で広く調査されていない。例えば、低血圧、手術、麻酔薬が脳の恒常性に及ぼす相互作用については、乳幼児ではほとんど知られていない。結論として、ヒトの神経発達の複雑さを考えると、小児期の麻酔や手術と後の神経発達における特定の欠損との間に関連性があるかどうかを完全に定義することは、単一の研究ではありえない。この可能性のある問題は、複数の大規模で質の高いコホート研究、できれば無作為化試験の証拠を合成し、健全で関連性のある前臨床データに裏付けられたものでなければ、確認または反論することができない。証拠の合成は本質的に困難な作業であり、これまでのところ、子供の手術や麻酔と神経発達への悪影響との関連性を示す首尾一貫した「フェノム」は存在しない。ハンターは手ぶらのままである。