Severe COVID-19 Infections—Knowledge Gained and Remaining Questions

Severe COVID-19 Infections—Knowledge Gained and Remaining Questions
https://jamanetwork.com/…/jamainternalm…/fullarticle/2770931
新型コロナの症例を単一の原因によるARDSをとらえて今後の重症呼吸不全患者管理に生かしていこうみたいなポジティブなエディトリアル。
実証されていない治療法は、有益性よりも有害性の方が高い可能性があり、十分に実施された無作為化臨床試験に代わるものや近道はないという教訓が得られた。

コロナウイルス2（SARS-CoV-2）による急性呼吸不全の患者は、いくつかの都市や国で集中治療のキャパシティを圧迫しています。集中治療を必要とする患者の死亡率は高いが、病院によって大きく異なる。コロナウイルス疾患2019（COVID-19）の病態に関する理解が急速に進んでいるにもかかわらず、一部の患者が呼吸不全を発症し、他の患者は無症状から軽度の症状を呈する理由や、重症のCOVID-19患者の最適な管理については分からないことが多い。重症COVID-19患者に適用される可能性のある急性呼吸窮迫症候群（ARDS）患者の管理に関するエビデンス、これらの患者の治療について何がわかってきたのか、そして残っている知見のギャップについてレビューする。

支持療法
重度のCOVID-19を有する重篤な患者は、両側のレントゲン写真の不鮮明さや十分な程度の低酸素血症（動脈酸素分圧が300mmHg以下であること）など、ARDSの基準を満たすことが多い。ARDSに対する特定の薬理学的治療法はないが、数十年に及ぶ厳格な臨床試験により、肺保護換気を基礎とした綿密な支持療法がARDSの転帰を改善することが立証されている。標準化されたプロトコールは、特に経験の浅い医師が重篤な患者をケアしている可能性のある危機的な状況下で、質の高いケアを確保するのに役立つ。支持療法と肺保護換気に加えて、ARDS患者の治療には、一般的に症状に応じた鎮静と鎮痛、人工呼吸器の同期不全または重度の低酸素血症のための筋弛緩薬投与の検討、中等度から重度のARDSのための腹臥位、および非常に重度のARDS患者のためのECMOの検討が含まれている（Box）。 現在、ほとんどの報告では、COVID-19に関連するARDSと関連しないARDSの呼吸生理学が類似していることが示唆されており、ARDSの管理に有効であることが証明されている。

Box.
重症コロナウイルス病患者に適用される急性呼吸窮迫症候群ケアの基礎 2019年版
予測体重4～8cc/kgの低1回換気量を目標とし、プラトー圧を30cm H2O以下に制限することを含め、患者は肺保護戦略で換気を行うべきである。

鎮静と鎮痛は、患者の快適性と人工呼吸器の同期を促進するために必要最低限のレベルで行うべきである。同期性障害が肺保護換気の適用を制限したり、ガス交換で生命を脅かす問題が発生する場合は、神経筋遮断（より深い鎮静）を使用することができます。可能であれば、筋弛緩薬投与の持続時間は短くすべきである。

患者がショックから解放されたら、必要に応じて積極的な利尿を含む体液投与のための保存的戦略を追求すべきである。

重度の血行動態不安定性、妊娠、開腹、またはその他の理由で禁忌とされていない限り、動脈酸素分圧比が150未満の患者に対しては、腹臥位を強く考慮すべきである。

重度のガス交換異常（例えば、重度の低酸素血症、重度の呼吸アシドーシス）が、腹臥位を含む標準的な介入にもかかわらず持続する場合には、ECMOを考慮すべきである。
BOXここまで

COVID-19 パンデミックの初期には、感染性の高い呼吸器ウイルスを持つ患者への緊急気管内挿管が懸念されていた。その結果、多くの集中治療医は、重篤な呼吸不全の発症前に患者を挿管した。COVID-19患者の挿管のタイミングを具体的に検討した試験はないが、経験の蓄積により、ほとんどの臨床医は、COVID-19がなくても初期の呼吸不全を有する患者の挿管のタイミングを決定するのと同様の方法で、挿管のタイミングを決定するようになってきている。重要な注意点は、ARDSにおける挿管の最適なタイミングはまだ不確実であり、COVID-19の前にも議論がなされていたということである。

同様に、COVID-19患者に高流量鼻カニューレ酸素療法を含む様々な形態の非侵襲的人工呼吸器を使用することに対する当初の消極的な姿勢は、ウイルスのエアロゾル化と必要不可欠な医療従事者の曝露についての懸念から、大部分は落ち着いているようである。さらに、パンデミックの進行に伴い、初期の非挿管呼吸不全患者のいわゆる覚醒治療に関する新しい実践がますます広まってきている。小規模な研究では、挿管されていない患者に長時間腹臥位を維持するように促すと、ガス交換が改善されるという証拠が示されている。患者中心の転帰に対するこのアプローチの有効性を評価する臨床試験が進行中である。

COVID-19の治療

COVID-19 のパンデミックは、ARDS の根本的な原因の治療が治療成績の改善に不可欠であるという基本的な考えを強化した。入院患者では、SARS-CoV-2の治療にレムデシビルを使用することで回復までの時間を短縮することができる。しかし、人工呼吸を必要とする患者におけるレムデシビルの有用性は依然として不明であり、追加のエビデンスが必要である。RECOVERY試験では、酸素または人工呼吸を必要とするCOVID-19患者において、デキサメタゾンによる治療の生存率の向上が示された。その後、3つの追加のランダム化臨床試験とメタアナリシスが発表されているが、重症または重症のCOVID-19に対するコルチコステロイドの使用が有益な効果をもたらすことを示している。COVID-19患者に対する効果の大きさと結果の明確さは、ARDSにおけるコルチコステロイドの先行臨床試験の曖昧な結果とは対照的であり、数十年に及ぶ研究により相反する結果とコンセンサスが得られていない。

証明されていない治療法

COVID-19に対する実証されていない治療法を、病因の理論的理解に基づいて使用する際には注意が必要であるということも重要な教訓である。パンデミックの初期にはヒドロキシクロロキンやロピナビル/リトナビルの使用が盛んに行われていたが、これらの薬剤はCOVID-19の治療には効果がないことが証明されている。同様に、COVID-19を特徴づけると考えられていたサイトカインストームを記述したメディアの報告およびいくつかの科学論文に基づいて、多くの患者がインターロイキン-６（ＩＬ-６）をブロックする薬剤で治療されてきたが、これはキメラ抗原受容体Ｔ細胞療法後のサイトカイン放出症候群の患者の治療の適応である。しかし、利用可能な限られたデータは、COVID-19患者の血漿中IL-6濃度がサイトカイン放出症候群患者よりも数桁低く、場合によってはCOVID-19に関連しないARDS患者よりも低いことを示している。さらに、これらの治療法に関連した日和見感染症の報告が増加している。教訓は、COVID-19に対する実証されていない治療法は、有益性よりも有害性の方が高い可能性があり、十分に実施された無作為化臨床試験に代わるものや近道はないということである。

重症患者の治療成績

COVID-19に関連したARDS患者の臨床転帰は、COVID-19に関連していないARDS患者の臨床転帰と非常に類似しており、当初恐れられていたよりもはるかに良好であるという証拠が増えてきている。パンデミックの初期に発表された研究では、主に重篤な患者が殺到した病院からの報告では、病院の死亡率が90％に近づいていたのに対し、最近の研究では、病院の死亡率が30％から40％と、ARDS患者の典型的な転帰が報告されており、いくつかのケースでは驚くほど低くなっている。同時に、マイノリティコミュニティ、社会経済的地位の低い人々、高齢者を含む脆弱な人々に対するCOVID-19の不均衡な影響は、医療制度の格差を埋め、制度的な偏りに対処し、これらの格差を軽減することが必要であることを示している。

未解決の事柄

急速な進歩にもかかわらず、重度のCOVID-19については多くのことが解明されていない。例えば、ARDSをもたらすCOVID-19の病態生理学的経路、およびそれらがARDSの古典的理解とどのように関連しているかは不明である。過去数十年の間に、ARDSの臨床的定義は、統一された病理学的過程を伴わない異質な症候群であることがますます明らかになってきている。ある患者では、傷害の主要な経路（すなわち、上皮、内皮、炎症、凝固）がどの程度機能しているかに大きなばらつきがある。単一の原因病因（すなわち、SARS-CoV-2）では、COVID-19は、ARDSのより特異的で均一な臨床的・生物学的表現型をもたらす可能性が高い。重度のCOVID-19患者間で共有されている損傷の経路を明らかにすることは、どの経路が特別に治療可能かを決定することである。剖検所見は様々であるが、いくつかの証拠は、内皮傷害と凝固障害がCOVID-19の肺傷害の中心的な媒介因子である可能性を示唆している。

単一の原因表現型の重要性は、ARDSの治療における先行研究とは対照的に、COVID-19肺炎の治療におけるデキサメタゾンの効果によって例証されている。デキサメタゾンの生存効果は、重症COVID-19における宿主の反応が、少なくとも部分的には傷害性であることを示唆している。しかし、血漿中の炎症性サイトカインレベルは、他の原因によるARDS患者と比較して、COVID-19に関連するARDS患者では、他の原因によるARDS患者と同程度か、あるいは場合によっては低い。肺特異的な炎症反応と全身性の炎症反応の生物学的表現型をより深く調べ、免疫反応のどの特定の側面がCOVID-19の悪い臨床転帰と関連しているかを特定する研究と同様に、宿主反応の有益な効果を維持しつつ、宿主反応の有害な側面を最もよく調節する方法についての理解を深めるべきである。

RECOVERY試験は、パンデミック時に実用的な試験が可能であり、重要な臨床上の問題に対する答えを迅速に提供できることを実証した。現在進行中の試験では、積極的抗凝固療法、回復期血漿、モノクローナル抗体、および追加の免疫調節剤を含む様々な治療法が試験されている。無作為化臨床試験へのアクセスは、これらの救命の可能性のある治療法を体系的に評価できるようにするために、高齢者やパンデミックで最も被害を受けたマイノリティコミュニティの人々を含め、できるだけ多くの患者に拡大されるべきである。

最後に、多くの患者は、ありがたいことに、重度のCOVID-19から回復する。COVID-19からの回復が他の重篤な重症患者の回復とどのように異なるのか、あるいは異なるのかを含めて、この病気の長期的な後遺症をさらに研究する必要がある。重症COVID-19の最も一般的な回復後の後遺症をよりよく理解することは、臨床医が生存する患者の数が増加している患者に対して最善のケアを行うための助けとなる。