新型コロナウイルス感染と川崎病

川崎病類似の小児疾患についてのエディトリアル。そもそも川崎病自体が謎の疾患であるということか。

素因、環境要因に加えてウイルスの感染がきっかけとなり川崎病類似の病態になるという理解

小児炎症性多系統症候群というのは直訳で用語として正しいのかは未確認

現在、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染に関連して報告されている小児炎症性多系統症候群（PIMS）は、その重症度と、一次感染の合併症をほとんど免れた年齢層で出現したことで関心を集めているだけでなく、小児における後天性心疾患の主要な原因である川崎病（KD）と臨床的特徴が重複していることでも注目を集めている。

JAMA誌の本号に掲載されたWhittakerらの論文は、SARS-CoV-2と関連して重篤なPIMSを呈した入院患者58人の症例を丁寧に記述しており、さらにKD患者と臨床的・検査的特徴を比較している点が重要である。また、本号に掲載されたCheungらのResearch Letterでは、17人のPIMS患者の臨床的特徴が類似しており、そのうち8人は典型的なKDの基準を満たし、5人は不完全なKDの基準を満たしていたことが報告されている。これらの報告に示されているように、PIMS-TS（SARS-CoV-2関連のPIMS）とKDの類似性と違いは興味深い。

KDの病因については、未だに解明されていない。遺伝的素因としては、男性の優勢、人種的素因（東アジア人）、および罹患者の一親等近親者や双子のリスクの増加などがある。KDの疫学は、発生率に国間で顕著なばらつきがあり、地域特有の季節性があり、周期的な発生があり、時空間的なクラスターが存在することから、KDの病因は遺伝的要素だけではないことが示唆されている。長年にわたり、KDの分布と抗生剤の使用、大気汚染、地域の気象条件、大気中の生物学的粒子の濃度、および幼児期、習慣的、または慣れない環境との接触との間の関連性が推測され、KDの病態生理に関与しているか、あるいは病因的引き金となっていると推測されてきた。いくつかの因子は特定の地域でのみ適用されることが示されており、いくつかの因子は全世界的な症例分布と関連しているが、KDとの直接的な因果関係は示されていない。

最も一般的で一貫して報告されているKDとの関連因子の一つは感染症である。KDのいくつかのクラスターとともに特定の感染症が報告されている。毒素産生性連鎖球菌やブドウ球菌からマイコプラズマ種、コロナウイルス株NL63(2006)や229E(2014)を含む多数のウイルスに至るまで、多くの感染症菌が一次病因として示唆されているが、その関連には再現性がない。

KDの病因に関するさらなる手がかりは、死亡例の病理学的研究から得られており、気管支上皮に細胞質内包物体が存在することが示されている。消化管感染が引き金となるか、引き金に対する感受性を変化させるかのいずれかとして関与している可能性がある。動物モデルでは、マウスにKD様症候群を誘発するために、カンジダ・アルビカンスまたはラクトバチルス・カセイ壁抽出物の腹腔内注射が使用されている。何十年にもわたる免疫学的研究により、KDは自然免疫系の活性化を伴う古典的な抗原に対する反応と関連しているが、適応免疫反応の特徴もあることが示唆されている。

Manlhiotらは、カナダにおけるKDの疫学的分布を記録した一連の研究に基づき、KDの感染分布に関する包括的なフレームワークを提案した。このフレームワークは、この病気の病因と病態に関する多くの手がかりを結びつけ、長年にわたってKDとの関連性が記録されてきた多数の明らかにバラバラな疫学的関連性に回答を与えるものである。最近更新されたこの枠組みには、3つの主要な要素が含まれている：KDに対する遺伝的素因、習慣的曝露と環境因子の両方による免疫調節、そして病気の引き金または引き金となるものとの接触である。このフレームワークは、まだ特定されていない引き金となる因子に曝露されることで、遺伝的に影響を受けやすい子供にKDが発症し、免疫調節因子が少なくとも部分的に寄与していることになる。これらの因子には、環境アレルゲンへのより豊富な習慣的曝露のようなKDのリスクを低下させる因子と、汚染のようなリスクを増大させる因子が含まれる。複数の因子が、素因因子、免疫調節因子、誘因因子として順次または同時に作用し、国や地域を超えて集団におけるKDの発生率と同様に個人のリスクの両方を変化させる可能性がある。疫学的関連研究または臨床観察を通して同定されたKDとの関連性のある潜在的な因子は、このフレームワークに統合することができる。

SARS-CoV-2パンデミックとともに出現したPIMSは、KDと複数の臨床的・検査的特徴を共有しており、PIMS-TSの初期報告に含まれる患者のかなりの割合が米国心臓協会のKD基準を満たしていた。しかし、Whittakerらの報告が示唆するように、PIMS-TSとKDには類似性だけでなく大きな違いがあり、特に年齢が大きな違いとなっている（年齢中央値は、PIMS-TS患者では9歳、KD患者では2.7歳）2。

PIMS-TS患者の特徴に関するこれらの初期の観察は、すでにいくつかの手がかりを提供している。両疾患とも男性の優勢性は類似しているが、症例検討は、小児のPIMSは主にアフリカ系アメリカ人、カリブ系、ヒスパニック系の祖先を持つ人々に多いのに対し、KDは主に東アジア系の祖先を持つ人々に多いという、異なる人種／民族的傾向を持っている可能性を示唆している。このことは、PIMS-TSが異なる一連の感受性遺伝子によって媒介されている可能性があることを示しているのか、それとも、これは環境や社会的要因を含む人種／民族性に関連する他の要因と関連しているのか。PIMS-TSはまた、KDよりも年齢層が高く、胃腸症状の有病率が高く、古典的なKDの臨床徴候の有病率が低いようである。これらの違いは、免疫調節および感受性に影響を及ぼす1つ以上の因子と関連している可能性がある。これらの観察結果は、PIMS-TSとKDの感受性および免疫調節因子が、それぞれの病態に異なる関与をしている可能性を示唆している。

別の重要な問題は、SARS-CoV-2が子供のPIMS-TSの（またはおそらくKD）を直接的な引き金になるのか、または中間プライマーまたは共刺激剤であるのか、またはコロナウイルス疾患2019（COVID-19）が実際の引き金のための入口または暴露のポータルを提供するのか、ということである。おそらく感染に関連していると思われる消化器系と呼吸器系の両方の入口のポータルがKDについて提案されており、PIMS-TSは両方のシステムに影響を与えている。COVID-19の先行症状がないこと、PCR検査の結果が陰性であることが多いが、抗体が陽性であることがあること、または家族性曝露であること、3～6週間のラグ後にPIMS-TSが発現することから、SARS-CoV-2が引き金または免疫調節因子として作用している可能性が示唆されている。隔離や社会的隔離などのSARS-CoV-2パンデミックへの対応は、子どもたちの環境因子や感染症への曝露レベルに影響を与え、さらなる免疫調節をもたらした可能性がある。これまでKDが特定の引き金となって世界的に発生したことはなかったが、現在ではそうなっているかもしれない。これは、KDの特異的でユニークでユビキタスな形態がどのようなものであるかを示すものであり、変異に関連する因子を決定するための調査に重要な機会を提供しているのかもしれない。

多くの疑問がある中で、臨床医や研究者はどのように答えを見つけるのだろうか？SARS-CoV-2の特異的な特徴と、PIMS-TSとKDの疫学、臨床的特徴、遺伝的・免疫学的感受性、および病態生理学的経路を慎重に決定することは、両疾患の病因学的および病態生理学的枠組みの情報を提供するのに役立つかもしれない。Whittaker et alの論文とCheung et alのResearch Letterは、集中的な発見の重要な時期の始まりを示すものであり、これはおそらく炎症性疾患全体に関連するものであろう。