電脳麻酔ブログ

Where did Omicron come from?

新型コロナウィルス、オミクロン株の起源に関するNatureの総説。

これまでの変異株の系列とはかなり早い段階で枝分かれしている。

慢性的に感染した人の中で多様な変異が起こった？

ネズミに感染し、ネズミの中で変異しまた人に感染した？

南アフリカで最初に発見されてから2ヵ月余り、コロナウイルスSARS-CoV-2のオミクロン変異株は、これまでのどの変異株よりも速く世界中に拡散している。科学者たちは120カ国以上でこのウイルスを追跡しているが、「オミクロンはどこから来たのか」という重要な疑問は依然として残っている。

オミクロンとその前のバージョンをつなぐ透明な感染経路はない。その代わりに、この変異株は珍しい変異の数々を持っており、研究者の目の届かないところで完全に進化している。オミクロンは、アルファやデルタのような初期の変異株とは非常に異なっており、進化ウイルス学者によれば、その最もよく知られた遺伝的祖先はおそらく1年以上前、2020年半ば以降にさかのぼると推定されている（参考文献1）。南アフリカ、ケープタウン大学の計算生物学者であるダレン・マーティンは、「これはどこからともなく現れたのです」と言う。

オミクロンの起源に関する問題は、学術的に重要である以上に、重要である。カナダのサスカトゥーンにあるサスカチュワン大学ワクチン・感染症機構のウイルス学者であるアンジェラ・ラスムセンは、この感染力の強い変異株がどのような条件で発生したかを解明することは、科学者が新しい変異株が出現するリスクを理解し、それを最小限に抑えるための手段を示唆するのに役立つかもしれないと言う。「自分の頭で理解できないようなリスクを軽減するのは非常に難しいことです」と彼女は言う。

世界保健機関が最近設立した「新型病原体の起源に関する科学諮問グループ（SAGO）」が1月に会合を開き、オミクロンの起源を議論した。SAGOの議長を務める南アフリカ・プレトリア大学の医療ウイルス学者、マリエジエ・ベンター氏によれば、このグループは2月初旬に報告書を発表する予定である。

その報告書に先立って、科学者たちは3つの説を調査している。研究者たちは何百万ものSARS-CoV-2ゲノムを解読しているが、最終的にオミクロンにつながる一連の突然変異を見逃しただけかもしれない。あるいは、この変異株は長期的な感染の一部として、一人の人間の中で突然変異を起こしたのかもしれない。あるいは、マウスやラットなどの他の動物宿主の中で、目に見えない形で出現したのかもしれない。

スイスのバーゼル大学の計算生物学者であるリチャード・ネハーによれば、今のところ、研究者がどちらの考えを支持するかは、「原則的な議論というより、直感で決まることが多い」のだそうである。「南アフリカのヨハネスブルグにある国立伝染病研究所の医学者ジナル・ビマン氏は言う、「これらはすべて公平に扱われます。"誰もが自分の好きな仮説を持っています。"

最もクレイジーなゲノム

研究者の間では、オミクロンは最近登場したものだということで一致しています。2021年11月初旬に南アフリカとボツワナで初めて検出された（「オミクロン買収」参照）。その後、後方視的検査により、11月1日と3日にはイギリスで、11月2日には南アフリカ、ナイジェリア、米国で、それ以前のサンプルが検出された。配列決定された数百のゲノムの突然変異率と、12月までにウイルスが集団でどれだけ早く広がったかを分析すると、ウイルスの出現はその少し前、つまり昨年の9月末か10月初旬頃であったことがわかる2。アフリカ南部では、オミクロンはおそらくヨハネスブルグとプレトリアの間にあるハウテン州の密集した都市部から、他の州や近隣のボツワナへと広がっていったと思われる。

ダーバンにあるクワズール・ナタール大学とステレンボッシュ大学の疫学対応・革新センターのバイオインフォマティシャンであるトゥリオ・デ・オリベイラ氏は、オミクロンを含むウイルスの変異体を追跡する南アフリカの取り組みを主導しています、と言います。

オミクロンで目立つのは、その変異の多さだ。マーティンは、デ・オリベイラから電話を受けたときにこのことを知った。彼は、これまで見た中で最もクレイジーなSARS-CoV-2ゲノムを見るようにと頼んだのだ。

この変異体は、中国の武漢で分離されたオリジナルのSARS-CoV-2ウイルスと比較すると、50以上の変異がある（go.nature.com/32utxvaを参照）。このうち30個は、コロナウイルスが細胞に付着して融合するために使用するスパイクタンパク質1中のアミノ酸が変化したものである。これまでのコロナウイルスの変異型では、このようなスパイクの変異は10個以下であった。とNeherは言う（「Most mutated」参照）。

研究者たちは、これらの変異の多くを以前から目にしていた。そのうちのいくつかは、宿主細胞を飾り、SARS-CoV-2のドッキングポイントとなるACE2レセプタータンパク質への結合能力をウイルスに与えたり、身体の免疫システムを回避するのに役立つことが以前から知られていた。オミクロンは、これまで知られていた変異体よりも強力にACE2を捕捉することができます3。また、ワクチン接種を受けた人や初期の変異株に感染した人が作る、ウイルスをブロックする「中和」抗体4 を回避する能力も優れている。スパイクタンパク質のその他の変更により、オミクロンは細胞内に侵入する方法が変化したようだ。細胞膜と直接融合する能力が低下し、代わりにエンドソーム（脂質に囲まれた泡）に取り込まれた後に侵入する傾向があるようである3。

しかし、オミクロンの変異のうち十数個は極めて稀である。あるものはこれまで全く見られなかったし、あるものは出現してもすぐに消えてしまった。おそらく、それがウイルスに不利に働いたためであろう1。

オミクロンのもう一つの不思議な特徴は、ゲノムの観点から見ると、3つの異なる亜系（BA.1、BA.2、BA.3と呼ばれる）から成り、すべてがほぼ同時に出現したように見え、そのうち2つは世界的に広まっていることである。つまり、オミクロンは科学者が気付く前に多様化する時間があったということだ。カリフォルニア大学サンディエゴ校の分子疫学者ジョエル・ワートハイムは、オミクロンの起源に関するいかなる理論も、突然変異の数だけでなく、この特徴を考慮に入れなければならない、と指摘する。

静かな広がり

研究者たちは、懸念される過去の変異株の出現を、単純な漸進的進化の過程によって説明した。SARS-CoV-2が複製され、人から人へ感染する過程で、そのRNA配列にランダムな変化が生じ、そのうちのいくつかが持続的に変化するのである。科学者たちの観察によると、ある系統のウイルスでは、1ヶ月に1〜2個の1文字の突然変異が一般的なウイルスとして流通している。コロナウイルスのゲノムの塊がシャッフルされて再結合することもあり得る、とカリフォルニア州ラホーヤのスクリップス研究所の感染症研究者クリスティアン・アンダーセンは付け加える。というのは、突然変異は特定の環境条件下でウイルスが増殖する能力を高めるため、定着する可能性が高いからである、と彼は言う。

科学者の中には、2020年半ばからオミクロンのように多くの変化を蓄積するには、人から人への拡散は適さないだろうと考える者もいる。「これほど多くの突然変異が出現し、それが選択されるには、1年半というのは本当に短い期間のように思われます」とラスムッセンは言う。

しかし、ビーマンは、十分な時間が経過していると主張する。彼女は、突然変異のプロセスは、ゲノム配列が限られている世界の地域で、おそらく症状がないために通常検査を受けない人々の間で、目に見えない形で起こった可能性があると考えています。この数ヶ月のある時点で、オミクロンを爆発的に増やすようなことが起こったのです。おそらく、他の変異株（デルタなど）はワクチン接種や過去の感染で蓄積された免疫によって徐々に進行が妨げられたのに対し、オミクロンはこの障壁を回避することができたのでしょう、と彼女は言います。

研究者たちは、約750万個のSARS-CoV-2の配列をGISAIDゲノムデータベースに提出しているが、世界中のCOVID-19感染者から得られた数億個のウイルスゲノムの配列はまだ決定されていない。南アフリカには約28,000のゲノムがありますが、配列決定されたのは既知のCOVID-19症例の1%未満で、タンザニアからジンバブエ、モザンビークまでの近隣諸国の多くは、GISAIDに提出した配列は1,000以下です（「消えたゲノム」参照）。

マーティンは、観察されない進化の可能性をよりよく理解するために、これらの国々のSARS-CoV-2ゲノムの配列を決定する必要があると言う。オミクロンの3つの亜系がそれぞれ別々に、配列決定能力の限られた地域から南アフリカに到着した可能性もあるという。

しかし、オミクロンが人から人への感染によって人知れず進化したというシナリオは、「極めてあり得ない」とデ・オリベイラ氏は言う。オミクロンの進化の中間段階は、配列決定の少ない国から多い国へと移動する人々のウイルスゲノムから拾われるはずである。

ペンシルバニア州フィラデルフィアにあるテンプル大学の計算進化生物学者セルゲイ・ポンドは言う、「これは19世紀のように、6ヶ月かけて地点から地点へヨットで移動する時代ではありません」。

また、オミクロンの突然変異の中にはこれまで見られなかったものもあるので、この変異体は人から人への伝達の連鎖を伴わない環境で進化した可能性があると、アンダーセンは付け加えている。オミクロンの変異の中には、重症急性呼吸器症候群（SARS）の原因となるウイルスを含む、より広い範囲のサルベドウイルス群でも見られないものがあるのだ。例えば、既知のサルベックウイルスのゲノム上のある部位はセリンアミノ酸をコードしているが、オミクロンの突然変異はその位置にリジンを持つことを意味し1、その領域の生化学的性質が変化しているとアンデルセンは言う。

しかし、ワシントン州シアトルにあるフレッド・ハッチンソン癌研究センターのウイルス進化遺伝学者であるジェシー・ブルームは、SARS-CoV-2はまだ人での可能性をすべて追求していない、と言う。"このウイルスはまだ進化空間の中で拡大しているのです"。

慢性感染症

進化のスピードが速いもう一つのインキュベーターは、慢性的な感染症にかかった人である。そこでは、ウイルスは数週間から数ヶ月にわたって増殖し、体の免疫システムをかわすためにさまざまなタイプの突然変異を起こすことができるのである。ポンドは、この仮説がオミクロン出現のもっともな仮説であると考えている。

このような慢性感染は、SARS-CoV-2を容易に駆除できない免疫系が低下した人々で観察されている。例えば、2020年12月の症例報告では、45歳の男性が持続的な感染症に罹患していることが報告されている5。SARS-CoV-2は宿主の中で約5カ月間、スパイクタンパク質に12個近いアミノ酸の変化を蓄積しました。研究者の中には、オミクロンのように加速度的に変化を蓄積しているように見えることから、アルファが慢性感染者の体内に出現したと考える者もいる（go.nature.com/3yj6kmhを参照のこと）。

ストックホルムのカロリンスカ研究所の学際的ウイルス学者であるベン・マレルは、「ウイルスは変化しなければ定着しません」と述べています。オミクロンの変異の多くが集中している受容体結合ドメインは、抗体のターゲットになりやすく、おそらく長期間の感染で変化を迫られることになるのでしょう」。

しかし、これまで研究された慢性感染者のウイルスの中には、オミクロンで観察されたような規模の変異を持つものはなかった。このような突然変異を起こすには、長期間にわたってウイルスを大量に複製する必要があり、その結果、その人物は非常に具合が悪くなるとラスムッセンは言う。「たった一人のために多くの突然変異が起こったように思えます。

さらに複雑なのは、オミクロンの特性は、突然変異の組み合わせが一緒に作用していることに起因している可能性があることです。例えば、オミクロンに見られる2つの変異（N501YとQ498R）は、細胞実験によると、ACE2タンパク質との結合能力を約20倍も高めることがわかった6。マーティン博士らの予備調査では、オミクロンの12個の変異は3つのクラスターを形成しており、それぞれが協調して1個の変異の悪影響を補っているようだ1。

もしこれが事実なら、ウイルスが変異の組み合わせによる効果を調べるには、人の体内で十分に増殖する必要があるということになる。これは、起こりうる変異の空間を一つずつサンプリングするよりも時間がかかるだろう。

一つの可能性として、複数の慢性感染者が関与している、あるいは、オミクロンの祖先が長期間の感染者から生まれ、検出される前に一般集団の中でしばらく過ごしたということが考えられます。ラスムッセンは言う、「未解決の問題がたくさんあります」。

というのは、オミクロンが出現するきっかけとなった特定の人物や集団を、研究者が幸運にも発見する必要があるからである。それでも、SARS-CoV-2の慢性感染における進化をより包括的に研究することは、可能性の幅を広げるのに役立つだろう、とNeherは言う。

マウスまたはラット

オミクロンは人体には全く出現していないかもしれない。SARS-CoV-2は、野生のヒョウ、動物園のハイエナやカバ、ペットのフェレットやハムスターに感染する、乱暴なウイルスである。ヨーロッパ中のミンクの養殖場に大混乱を引き起こし、北米中のオジロジカの個体群に侵入した。オミクロンは、より多くの動物に感染する可能性がある。細胞ベースの研究では、初期の変異型とは異なり、オミクロンのスパイクタンパク質は七面鳥、鶏、マウスのACE2タンパク質に結合できることが判明している3,7。

ある研究では、N501YとQ498Rの変異の組み合わせによって、変異体がラットのACE2にしっかりと結合できることがわかった（文献6）。また、ルイジアナ州ニューオリンズにあるチューレーン大学のウイルス学者ロバート・ギャリーは、実験室でネズミに適応したSARS-CoV-2ウイルスに、オミクロンの他のいくつかの変異が見られると指摘している。

オミクロンのゲノムで観察された一塩基置換のタイプも、コロナウイルスがマウスで進化する際に典型的に観察されるものを反映しているようで、人に適応したコロナウイルスで観察されるスイッチとはあまり一致しないことが、オミクロンの45の変異についての研究で明らかにされている8。この研究では、ヒトを宿主とするRNAウイルスでは、GからUへの置換がCからAへのスイッチよりも高い確率で起こる傾向があるが、オミクロンはこのパターンを示さないことが指摘されている。

つまり、SARS-CoV-2が変異を獲得してネズミに感染し、汚染された下水を通して病気の人からネズミに感染し、ネズミの集団の中で拡散してオミクロンに進化した可能性がある。その後、感染したラットが人と接触し、オミクロンの出現を促した可能性がある。この説によれば、オミクロンの3つの亜系は十分に区別されるので、それぞれが動物から人への別々のジャンプを意味することになる。

マーチン博士によれば、この『逆人獣共通感染症』説は説得力があるとのことである。ウイルスを動物の宿主に感染させやすくするような変化は、必ずしも人間に感染させる能力に影響を与えない、とマーチン氏は言う。

アンデルセンによれば、オミクロンの突然変異の中には、これまで人にはほとんど見られなかったものがあるので、動物がリザーバーになっている可能性もあるとのことである。

暗闇の中で

しかし、動物から人にウイルスが移るのは1回でも稀なことで、ましてや3回も起こることはないと言う人もいます。一方、ウイルスは人の間をすり抜ける機会がたくさんあった。オミクロンの突然変異のいくつかはげっ歯類で確認されているが、だからといって人間でも起こらないとは限らないし、単に見過ごされてきただけだとも言える。

マレルはまた、SARS-CoV-2が初めて人に感染した後、すぐに加速度的に進化したわけではないことを指摘している。ミンクやシカに広がったときにも変化はあったが、オミクロンが蓄積したほどの突然変異はなかった、と英国グラスゴー大学の進化ウイルス学者であるスピロス・リトラスは言う。つまり、オミクロンの前身が野生で新しい住処を見つけた後、急激な淘汰を受けたであろうことを示唆するには証拠が不十分であるということである。

この説を確認するためには、研究者はオミクロンの近縁種を別の動物で見つける必要があるが、彼らはそれを探していない。「恐ろしいほど無視されてきたことだ」とマーティンは言う。パンデミックが始まって以来、研究者が他の動物から分離したSARS-CoV-2ゲノムの配列は2,000個に満たないが、そのほとんどがミンク、ネコ、シカから分離したものである。

オミクロンが出現した今、人の中でどのように進化するかは、その起源についてのより詳細な手がかりを与えてくれるだろう。例えば、宿主である動物が変わったり、慢性的な感染症にかかった人に適応するために、後から突然変異が起こるかもしれないのである。しかし、あまり変化しない可能性もあり、研究者は暗中模索を強いられることになる。

ブルームによれば、オミクロンの出現に対する答えは、おそらくこの3つのシナリオのいずれか、あるいは組み合わせになるとのことである。しかし、ブルームによれば、研究者はオミクロンを出現させたプロセスの説明にはほど遠く、ましてや次の亜種がどのようなものかを予測することはできない。

そして、多くの科学者は、オミクロンがどこから来たのかを知ることはできないかもしれないと言う。「オミクロンは、SARS-CoV-2のようなウイルスの進化を形成しているプロセスを理解する能力について、謙虚に考える必要があることを如実に示しています」とブルーム氏は言う。

高齢者の手術麻酔とせん妄

高齢者の手術時の麻酔法として全身麻酔は術後の認知機能障害を引き起こすのではないかという懸念は特にせん妄に関して持たれてきた。しかし最近の報告ではその可能性は低く、患者の状態により両者を選択すればよい様です。JAMAに掲載されたAvidan先生のエディトリアルです。

せん妄は、術後によく見られる深刻な合併症で、脳が正常な覚醒、注意、組織的思考を維持できなくなる急性かつ不安定な状態として現れる。術後せん妄は、手術からの回復の遅れや持続的な神経認知障害、その他の有害な転帰と関連している。全身麻酔薬や鎮静剤が術後せん妄やその他の神経認知障害に関与しているという懸念は、長年にわたってもたれてきた。鎮静剤・催眠剤の神経毒性に関する結論は、主に動物における全身麻酔後の神経病理、神経認知障害、行動変化を示す基礎科学的研究および手術を受ける麻酔下の患者の観察研究から得られている。しかし、これらの研究の因果関係は、同じ手術を受ける患者が、全身麻酔または鎮静・催眠剤を投与しない局所麻酔法を受ける無作為臨床試験の方法によって検討することが最も適切であると考えられる。

今回、Liら4名は、股関節骨折手術を受ける高齢者（年齢中央値77歳）において、術後せん妄に対する局所麻酔と全身麻酔の効果を評価した無作為化臨床試験（RAGA無作為化試験）の結果を発表している。研究者らは、65歳以上の患者950人を、全身麻酔（吸入または静脈内薬剤使用）または覚醒下局所麻酔（脊椎、硬膜外、複合法）を鎮静剤なしで受ける群に無作為に割り付けた。9つの大学病院において、外傷性股関節骨折の外科的手術を受けた患者を本研究の対象とした。主要評価項目は、術後1週間の錯乱評価法によって検出されたせん妄であった。

術後せん妄を呈した患者の割合は，全身麻酔群で 5.1%（470 例中 24 例），局所麻酔群で 6.2%（471 例中 29 例）であった（差は 1.1%［95% CI，-1.7%～3.8%］） ．また，術後1週目にせん妄症状（症候性せん妄＋亜症候性せん妄）を呈した患者の割合にも群間で有意差はなかった（全身麻酔群8.7％［470人中41人］，局所麻酔群8.9％［472人中42人］）。これらの結果は、鎮静剤-催眠剤の回避は術後せん妄を予防しないという結論と一致する。重要なことは、せん妄に関連するさまざまな副次的転帰が裏付けとなったことである：術後有害事象の総数、入院期間、30日死亡率は、2群間で有意差はなかった。

この研究結果の解釈には、いくつかの重要な注意点がある。第一に、高齢者の術後を評価した他の試験と比較して、せん妄を有する患者の割合が非常に低く、一部の患者ではせん妄が見逃されていた可能性があることが示唆された。第二に、術後せん妄のあった患者の15％（53人中8人）は、すでに術前せん妄を有しており、潜在的に試験から除外されるべきであったことである。第三に、無作為化された患者の大部分（約63％）は単一の医療センターからであり、このことは所見の一般化可能性を疑問視させるものである。第四に、すべての患者が中国で登録され、結果は他の集団に適用されない可能性がある。

LiらがRAGA試験から報告したこれらのデータは、全身麻酔薬が術後せん妄および長期的な神経認知の有害な転帰の病因に因果関係があるという一般的な説を覆すものである。しかし、この試験の結論は、次のような証拠を示した最近の研究と一致している。(1）全身麻酔と比較して、高齢者における局所麻酔は術後せん妄の発生率を低下させない、（2）健康な人間の脳は深い麻酔に対しても回復力がある、（3）手術中の全身麻酔薬の濃度を下げてもせん妄は予防できない、（4）冠動脈バイパス移植術の全身麻酔では、鎮静剤を最小限または全く使わずに経皮的冠動脈インターベンションと変わらない認知機能の転帰になる。

最近報告されたREGAIN試験（Regional vs General Anesthesia for Promoting Independence after Hip Fracture）は、股関節骨折の手術に一般的な2つの麻酔法のうちどちらを用いるかは患者中心のアウトカムに重要か、という実際的な問いに答えるものである。股関節骨折の手術を受けた患者1600人（平均年齢78歳）を対象としたこの臨床試験では、主要複合アウトカム（60日後の死亡または自立歩行不能）に関して、全身麻酔と比較して脊椎麻酔の間に有意差はなく、18.0％に発生した。 また、術後せん妄の発生率も、脊髄くも膜下麻酔群20.5%に対して全身麻酔群19.7%と、有意な差は認められなかった。重要なことは、両手技とも麻酔薬や鎮静剤の使用はあったが、局所麻酔群の方がはるかに少なかったということである。したがって、REGAIN試験は、術後せん妄の発生率を減少させるためには、すべての鎮静剤を完全に避ける必要があるという可能性を否定するものではない。

RAGA試験はREGAIN試験で得られた知見をもとに、局所麻酔薬群の鎮静を徹底的に避けることで、麻酔薬の作用に関する重要な科学的知見を提供するものである。外科手術の際に比較的短時間の投与で生じる麻酔薬や鎮静剤による脳内ネットワークの混乱は、明らかに一過性であり、術後せん妄を引き起こすことはない。

ReCCognition (Reconstructing Consciousness and Cognition)試験のために健常人6を対象に行われた研究は、RAGA試験のこの結論と一致している。60人の健常者を対象としたこの多施設共同実験では、30人がプロポフォール導入後、深いイソフルラン麻酔を3時間（ただし手術なし）受け、その後3時間の認知テストと3日間の睡眠覚醒活動の評価に無作為に割り付けられた。麻酔から覚めてから3時間以内に、麻酔をかけた参加者は、麻酔をかけない参加者とほぼ同じ精度と速度で認知テストを行うことができた。さらに、深部麻酔を受けた被験者の睡眠覚醒パターンは、その後の3日間、麻酔を受けなかった被験者とほとんど区別がつかず、脳ネットワークに遅延的な障害が生じなかったことが示唆された。

RAGA試験では、全身麻酔はせん妄の原因とはならないことが示唆されているが、おそらく過度に深い麻酔は有害であろう。この推測は、治療法以上の麻酔のバイオマーカーである脳波抑制の持続時間が術後せん妄の予測因子であることを示した観察研究から導かれる。したがって、手術中の麻酔深度を浅くすれば、術後せん妄の発生率が低下するというのは当然の成り行きであろう。ENGAGES試験（Electroencephalography Guidance of Anesthesia to Alleviate Geriatric Syndromes）では、60歳以上の患者1232人を、脳波誘導麻酔群または通常治療に無作為に割り付けた。麻酔管理の目標は達成されたが、それに伴うせん妄の発生率の低下は見られなかった。しかし、より深い全身麻酔の期間がせん妄を引き起こすかどうかはまだ不明であり、この疑問に関する無作為化試験でも不一致の結果が報告されている。

RAGA試験では、1年後の神経認知機能の評価は予定されているものの、中・長期的な認知機能のアウトカムについては言及していない。これは、全身麻酔による手術を受けた患者が長期的に神経認知障害を経験するという有力な研究が報告されているため、考慮すべき重要な点である。しかし一般に、これらの研究では、全身麻酔を受けなかった適切にマッチさせた対照者との比較は含まれていない。この問題を解決するために、最近のレトロスペクティブな研究では、回帰モデリングと治療の逆確率の重み付けを用いて、全身麻酔を必要とする冠動脈バイパス術を受けた65歳以上の成人665人の認知機能を、大手術と全身麻酔を回避する冠動脈再灌流療法である経皮的冠動脈インターベンションを受けた患者1015人の結果と比較している。記憶力の低下や認知症の発生は共通していたが、神経認知の転帰には群間で有意差はなかった。したがって、全身麻酔薬が高齢者における長期的な神経認知障害を引き起こす一連の事象を引き起こすと推測するのは誤りであり、より信頼できる要因は、心血管疾患などの基礎的な併存疾患である可能性が高い。この結論は、冠動脈バイパス術または経皮的冠動脈インターベンション後の神経認知の結果に有意差がないことを示した小規模無作為化試験の知見を補強するものである。RAGA試験は、1年間の評価が完了すれば、術後の神経認知障害に対する全身麻酔および鎮静剤の役割についてさらに貴重なデータを提供することになる。

拡大するエビデンスは、全身麻酔による手術は集団レベルでは持続的な神経認知障害に関与しないことを示唆しているが、特定の脆弱性を持つ個人または患者サブグループがまだ存在する可能性がある。本号で報告されたRAGA試験は、患者および臨床医が、股関節骨折の修復術およびおそらく他の侵襲的な処置において、術後早期のせん妄のリスクを増大させることなく全身麻酔または鎮静剤を合理的に選択できるという安心感を与えることによって、この共通の臨床問題に重要な証拠を加えることになった。

ショパンコンクール

今年のショパンコンクールでは日本人の半田恭平さんが2位、小林愛実さんが4位と素晴らしい結果に終わりました。お二人の演奏をYou tubeで拝見すると半田さんが男性的な切れのある演奏なのに対して小林さんは女性的な甘美な演奏で対照的でした。特に小林さんの実家は私の実家の近くでお父様とは同級生だったので応援しています。コンクールでの演奏はそのうちCD化されるのではないかと期待しつつショパンコンクールやショパンの演奏について紹介します。

私とショパンコンクールとの出会いは1985年大会でスタニスラフブーニンさんが注目されたことです。NHKテレビで放送されたコンクールでの演奏は圧倒的でありショパンにも興味を持ちました。ブーニンさん自体は受賞当時に注目されすぎたのが仇になったのかその後は低迷してしまいました。今は日本人と結婚さています。

ブーニンの次に興味をもったのはポリーニさんです。1960年にショパンコンクール受賞。私の大学生時代（1980年台）はすでに神話的な存在でした。赤川次郎さんの本で絶賛されていた練習曲集や前奏曲を繰り返し聞いていました。そのまま今に至っています。ポリーニさんは若い頃は正確無比なテクニックの演奏でしたが今では白髪の人になり円熟味が出てきたと思っています。

今回のコンクールでテレビ放送されたのは半田さんも小林さんもピアノ協奏曲の1番でした。ショパンのピアノ協奏曲は1番と2番がありますがよく演奏されるのは1番の方です。また2番を演奏するとコンクールで優勝できないというジンクスもあるそうです。ポーランド時代に書かれたこの曲はショパンの故郷への思いみたいなものがあふれた名曲です。ワルシャワでの告別演奏会においてショパン自身のピアノ独奏により初演されました。

有名な演奏はふたつです。ひとつはポリーニさんの次の受賞者アルゲリッチさんが夫でもあったシャルル・デュトワさんの指揮で演奏したもの。もうひとつは1975年の受賞者であるツィメルマンさんが自分で指揮もしたものです。奔放なアルゲリッチさんの演奏に対して、ツィメルマンさんの演奏はオーケストラも含めて独特でありどちらも必聴版です。ツィメルマンさんの方は演奏が遅めなので1番と2番合わせて2枚組でちょっとお高いのでまずはアルゲリッチさんの方でしょうか。

私が愛聴しているのはピリスさんの演奏です。旧版と新盤（1998年）がありますので注意して下さい。新盤の方が円熟期の演奏で優れています。ピリスさんの演奏は心の暖かみが伝わってくる様な気がして好きな演奏です。ピアノの響きも好みです。ピアノを楽しむには自分の再生環境との相性も大事です。名盤とされていても自分の環境ではどうも音がキンキンしてダメというのはあり得ます。

ショパンコンクールについて知るには「ショパンコンクール」青柳いづみ著がおすすめです。全般的なことと前回のショパンコンクールのことがかかれています。前回も出ていた小林さんについては小柄で力が足りないという評価でした。今回も授賞式では1番小柄でしたので、今後はそのハンデを他の要素でカバーしていく必要があると思います。

もう一冊は「アルゲリッチとポリーニ」本間ひろむ著です。こちらはアルゲリッチとポリーニというふたりの偉大な受賞者を中心にショパンコンクールの闇みたいな面も書かれています。

最後に今回をきっかけにピアノに興味を持たれたら「世界最高のピアニスト」許光俊著をお勧めします。ピアニストの人間性からお勧めの演奏まで、この本を頼りに聴いてみてはどうでしょう。

新型コロナに対する私見 2021年夏

2020年1月から始まった新型コロナ。一年半を経過しました。その間、ウィルス自体も武漢発のオリジナルからイギリスで変異したアルファ株、さらにインドで変異したデルタ株と変わり手強い相手になってきました。その一方でワクチン接種が進んで来たことといくつかの治療薬の承認で希望も出てきました。そんな2021年夏の新型コロナの状況について私見を述べてみたいと思います。

現状

まず東京です。東京の感染は東京オリンピックが始まった7月末から急速に増加し、現在は実効再生算数で1.1前後で落ち着いている状況です。実効再生産数はひとりの患者が何人に感染させるかを数字にしたもので1以下にならないと感染者数は減少しません。

これに対応して人工呼吸器が必要な重症者数も増えています。特に重症者の対応は人工呼吸器の数やマンパワーの問題など限界があります。250名程度でピークに達していますが、これは重症者数が現在増えていないのではなく医療サイドの限界なのかもしれません。

現在新規陽性者数は5000人で横ばいとなっています。増加するよりはよいのですが1日に5千人ずつ増加するというのはすべての人を自宅療養にするにしてもそのフォローだけでも5千人づつ仕事量が増加する訳ですからその管理ができなくなるのは自明です。

一方では地方では盆休み後から急速に陽性者数が増えてきました。首都圏を中心とした陽性者の多い地域の人が一定数帰省や旅行で地方に移動し感染を拡散させたと考えられます。

オリンピックは無観客とすることで感染の爆発的な増加は防ぐことができたと思いますが、やはり開会式会場周辺に多くの人が集まっていたりしたことや、オリンピックムードが広がる中で感染への警戒感が薄れこのような結果になったのではないでしょうか。さらに都知事や首相からもっと強く帰省や旅行をしないようにというメッセージが出せなかったのかと思います。

一方、陽性者が多い割には死亡者数が増えていません。現在東京での死亡者数は2-6人程度で推移しています。

時間経過が異なるのですがざっと新規陽性者5千人に対して死亡者5人と考えると死亡率は0.1%になります。以前は１％を超えていましたのでずっと低くなっています。これは高齢者に対するワクチン接種が進みリスクの高い高齢者の感染が少なくなったためと考えられます。病院や高齢者施設でのクラスターの報道も少なくなりました。これがワクチン接種が行われる前に起こったらと思うと最悪の状況は避けられたのではないでしょうか。テレビ報道では現在の陽性者の90％以上がワクチン未接種といわれています。このようなデーターをきちんと示してワクチン接種率を高めていくのが現在求められています。

デルタ株

この様に現在感染が広がったのはデルタ株に置き換わったためと考えられます。

新型コロナは2020年初頭から広がったのがオリジナルの武漢株です。このタイプは原因は分かりませんが日本人を含むアジアでは西洋人と比べて感染率や重症化が少なく日本国内で爆発的な感染が広がりませんでした。しかし、その後イギリスで変異したアルファ株はオリジナルの約1.5倍の感染率であり日本でも今年の春の第4波を引き起こしました。さらに現在のデルタ株はインドで発見され、その後諸外国へ広がりました。デルタ株の感染力はアルファ株のさらに1.5倍とされています。さらにインドから東南アジアといった当初感染があまり広がらなかった地域でも広がっており昨年みられたアジア系の国では感染が広がりにくいという現象はもうみられません。

デルタ株の特徴は体内での増殖のスピードが速いということです。当初は感染の機会があってから発症するまで10日程度必要といわれていました。これが濃厚接触者とされた人が2週間経過観察する根拠となっています。ところがデルタ株ではより早期に発症する傾向があります。また発症の2日前から人に感染させることができますので勝負が早くなりました。例えば東京からグループで沖縄旅行し帰ったら全員感染していたとうことが起こりえます。この場合東京を出発するときには誰かすでに感染していたのかもしれませんし、旅行中に誰か一人が感染すれば全員に伝染してしまいます。

もうひとつの特徴は子供も感染しやすくなったということです。小児ではウィルスが人の細胞に入り込むのに必要なACE受容体が少なく、以前は小児の感染は少ないとされていました。しかし、ウィルスの曝露量がふえたり、少量でも体内に入れば増殖スピードが速くなったためか小児でも感染例がふえてきました。また症状が出ないまま家庭内で親に移してしまう可能性も指摘されています。デルタ株では小児も安全ではなく、以前の20歳台の人のように感染を広げる要因になる可能性もあります。

感染者が放出するウィルス量もおそらく以前よりも多いのでより感染しやすいといえます。マスクの着用はもちろんですが、ソーシャルディスタンスと換気が重要になります。

ワクチンの効果

8/21現在でワクチンを2回接種した人は日本国内で約5000万人でほぼ半分まで来ました。先に述べたようにこのワクチンの効果で国内の感染は最悪の状況を避けることができていると思います。

日本国内で使用されているファイザーやモデルナのワクチンを2回接種すればデルタ株の予防効果は90％とされています。また感染しても重症化が抑制されるのでまずワクチン接種を進めていく必要があります。

報道ではワクチンの副反応についても報道されています。しかし、5000万人もの人が接種すればいろいろな副作用が起こりえます。例えば車を運転して買い物に行く場合でも死亡率はゼロではありません。飛行機でハワイに行くときに死亡率が1/100万とか考えるでしょうか。ワクチン接種もそのように考えてもらえばよいと思います。

現在懸念されているのはワクチンの長期的な効果です。当初90％の予防効果は90日後には80％まで低下すると報告されています。アメリカで始めたように日本でも全員が2回接種したらまたワクチンを接種する必要が出てくるかもしれません。この場合は同じタイプがよいのか別のタイプがよいのかまだ結論が出ていません。とにかく現在はできるだけ多くの人が2回接種するのが優先です。

新しい治療

現在、新型コロナに対しての治療は2種類があります。

ひとつはウィルスの増殖を抑制する薬剤を投与することで、承認されている抗ウィルス薬としてはレムデシビル、未承認で現場で患者の承認後に使用されているのがアビガンとイベルメクチンです。もうひとつは体の過剰な炎症反応を抑制する薬剤です。後者は中等症以上で使用されますので前者についてまとめます。

レムデシビルは静脈内投与する抗ウィルス薬で、入院後に使用されています。アビガンは当初期待されていましたが、治験で有用性が示されなかったために追加の治験中です。イベルメクチンも期待されていますが、現在のところ有用性を明らかにした研究はありません。同じ地域でイベルメクチンを使った国では使わなかった国と比べて感染が抑制されているみたいな治験のレベルです。現在国内で治験が進められていますので有用性が明らかとなれば期待が持てます。やはり自宅療養する患者が内服で使用できる薬が望まれます。

新しい治療薬として期待されているのは抗体カクテル療法（抗体カクテル療法について詳細はこちら）です。これは人工的に作ったウィルスに対する抗体を患者の体内に注射する方法で、ウィルスが人の細胞内に入るのを抑制します。トランプ大統領が昨年コロナ陽性になったときに使用されました。
現在は50歳以上あるいはそれ以下の人でも重症化のリスクがある人が適応となっています。またその作用機序からも発症早期に投与しないと効果なく、発症後7日以内の投与とされています。

その効果が70％抑制という数字が報道されていますが、具体的には軽症の人を対象にして偽薬投与群では入院や死亡のイベント発生率が3.2％であったものが1％に低下した（70％減少）ということです。とすると1000人の軽症者のうち入院が必要になる患者が30人のところが10人に減らすことができる。というレベルの効果です。1000人だと入院が20人、1万人だと200人なので陽性者が多くなった今だと有効性は高そうです。

現在入院あるいは宿泊療養の患者で使用可能ですが、今後は病院の外来でカクテルを注射後に自宅療養という使い方ができるようになれば入院が必要になる患者を減らすことが可能になると考えられます。投与法をもっと柔軟にするのと必要量の確保が重要でしょう。

今のところコロナに対する特効薬はありません。病態によって複数の治療薬を使っていくことで重症化や死亡率を下げていくことが目標になります。個人でも感染のリスクを下げる行動をするとともに、持病の管理や栄養状態に気を付ける。この機会に禁煙するなどリスクを下げる努力が求められます。

日本の医療について

コロナの報道の中でよくいわれるのが日本には人口当たり世界１の病床があるのに何故コロナ病床が増えないのかということです。また医師会が怠慢だという声もよく聞きます。これは現場の医療従事者として非常に残念です。

まず日本医師会ですが、これは基本的には開業医の団体です。従って大きな病院をコントロールすることはできません。さらに医師会は日本医師会の下に都道府県と市町村レベルの３段階があります。実際の活動はこのような地方レベルで行っており、コロナの対応がうまくいっている地区は自治体とその地域の医師会との関係がうまくいっていることが多いです。

次に病院の病床ですが、日本で多いのは慢性期の病床です。一方で急性期病院は基本的に病床稼働率が90％を超えたレベル、つまり余裕のないギリギリの病床数で運用していました。新型コロナの特に中等症以上の患者の治療は急性期病院でないと無理です。しかし、コロナに振り分ける病床を作ることは、他の疾患の治療を縮小せざるを得ないので病院の判断としては難しい対応になります。

また、例えば30ベッドの病棟が10ある300床の病院があるとします。このうちのひとつの病棟をコロナ病床にするとしても、コロナ病床が30確保できる訳ではありません。急性期病院の場合、看護師1人に対して患者7名で対応しています。しかし、コロナ患者の場合は防護着を着てベッドサイドへ行く必要があるので、看護師の数が変わらなければ患者数は通常の半数程度に抑えたいこころです。通常の病室は4人部屋ですが、そこに患者を1人から2人で運用している施設が多いのではないでしょうか。それでも掃除などを含めて看護師の業務は増えてしまいます。また、昨年であれば入院するのはほとんどが軽症から中等症の経過観察+α程度の患者でしたが、現在は酸素投与が必要なより重症の患者が入院適応となっていますのでどこの施設でもコロナ病床を増やすのは難しいと思います。これは飲食店と同じであくまでお願いベースでは限界があります。緊急時ということである程度超法規的に行政サイドから強制的な医療配置をしないとこれ以上の対応は無理であろうと思っています。

またコロナ対応をしていない病院への批判もよくみかけます。しかし、コロナ陽性と患者を顔をみれば分かるわけではありません。例えば発熱患者さんへの対応はコロナ陽性を念頭において対応しますので非常に時間がかかります。またコロナ対応をしている病院が対応が困難となったコロナ以外の患者を受け入れる必要がありますので決して楽をしている訳ではありません。

とはいえ、一年前と比べると病院の対応は進歩しました。当初は外部にお願いしていたPCR検査はほとんどの病院で可能になっています。医療従事者のほとんどが感染症のフル防護着を使ったことがなかったのですが、今ではスムーズに脱着できるようになりました。あとは行政サイドでうまく医療対応のデザインができるのかだと思います。

陽性者の確認。重症度の評価と、在宅、ホテルなど、病院入院の振り分け。在宅患者のフォローと重症化時の対応を行政と医療機関でうまく手分けすれば現状の医療資源でも充分対応可能と考えます。

今後の懸念

今一番心配なのは新学期です。これまで述べたように学校で生徒間で感染が広がり、これが家庭内でさらにひろがるパターンが増える可能性があります。日本の行政制度の欠点として、先を読んで予防的に対応するということができないというのは今回感じている点です。ゴールデンウィークや盆休みで感染が広がるのは充分予想できたのに対応できませんでした。本当に9月に学校開始でよいのか教育関係の方はよく考えていただきたいと思います。

現在の心構え

とはいえもう1-2ヶ月すればワクチン接種率がさらに上がりますので、今回の第5波を乗り切れば生活はかなり元に戻るのではと期待されます。確保しておきたいのは万一に備えて非常食や経口補水液などの確保です。また血液の酸素飽和度を測定するパルスオキシメーターも確保しておきたいです。

一方発熱を含めて体の具合が悪いときはできるだけ昼間に近くの病院を受診して下さい。よくみかけるのが具合が悪くなっても病院受診を避けていたためにコロナ以外の疾患が重症になってしまった症例です。また検診を避けたために進行した癌の状態で病院を受診される場合もあります。通常の病院受診を避ける必要はありません。

危険な状態ではありますが、先もみえてきました。ワクチン接種だけでも、医療現場の頑張りだけでもいい方向へは向かいません。ひとりひとりの注意が一番大切です。もう一息頑張りましょう。

Effectiveness of Covid-19 Vaccines against the B.1.617.2 (Delta) Variant

Effectiveness of Covid-19 Vaccines against the B.1.617.2 (Delta) Variant

背景

コロナウイルス2019（Covid-19）の原因ウイルスである重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）のB.1.617.2（デルタ）変異株は、インドでの患者急増の原因となり、現在ではイギリスでの患者増加が顕著になるなど、世界中で検出されています。この変種に対するBNT162b2およびChAdOx1 nCoV-19ワクチンの有効性は不明であった。

研究方法

テストネガティブケースコントロールデザインを用いて、デルタ変異株が流通し始めた期間に、デルタ変異株または優勢株（B.1.1.7、またはアルファ変異株）による症候性疾患に対するワクチン接種の効果を推定した。変異株は、シークエンスを用いて、スパイク（S）遺伝子の状態に基づいて同定されました。イングランドのコヴィド-19 の全症状例に関するデータを用いて，患者のワクチン接種状況に応じたいずれかの変異株を持つ症例の割合を推定した．

結果

ワクチン（BNT162b2（ファイザー）またはChAdOx1 nCoV-19（アストラゼネカ））を1回接種した後の効果は，アルファ変異株の人（48.7％，95％信頼区間［CI］，45.5～51.7）に比べ，デルタ範囲株の人（30.7％，95％信頼区間［CI］，25.2～35.7）で顕著に低かったが，この結果は両ワクチンで同様であった．BNT162b2ワクチンでは，2回接種時の有効性は，アルファ変異株の人で93.7％（95％CI，91.6～95.3），デルタ変異株の人で88.0％（95％CI，85.3～90.1）であった．ChAdOx1 nCoV-19ワクチンでは，2回接種時の有効性は，変異株の人で74.5％（95％CI，68.4～79.4），デルタ変異株の人で67.0％（95％CI，61.3～71.8）であった．

結論

ワクチンを2回接種した後、アルファ型と比較してデルタ型ではワクチン効果にわずかな差しか認められなかった。ワクチン効果の差は、1回目の接種後により顕著であった。この結果は、人々の間で2回接種によるワクチン接種を最大化する努力を支持するものである。